Dokument: Prognostische und funktionelle Aspekte der Expression des Wachstumsfaktors HB-EGF und seines Rezeptors EGFR im invasiven Harnblasenkarzinom
| Titel: | Prognostische und funktionelle Aspekte der Expression des Wachstumsfaktors HB-EGF und seines Rezeptors EGFR im invasiven Harnblasenkarzinom | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3625 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20070226-151154-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Kramer, Christopher [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. Grimm, Marc-Oliver [Gutachter] Prof. Dr. Bojar, Hans [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | HB-EGF, EGFR, Prognose, Harnblasenkarzinom, ImmunhistochemieHB-EGF, EGFR, prognosis, transitional cell carcinoma, immunohistochemistry | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Eine adjuvante Chemotherapie kann die rezidivfreie Überlebenszeit von Patienten mit invasivem Harnblasenkarzinom verlängern, stellt jedoch für den Patienten eine erhebliche Belastung dar. Insofern ist es von entscheidender Bedeutung, die Patienten mit hohem Progressionsrisiko zu identifizieren. Heparin-binding Epidermal Growth Factor-like Growth Factor (HB-EGF) stellt in normalem Urothel einen der bedeutendsten Wachstumsfaktoren dar. HB-EGF kann über zwei Signalwege das Zellwachstum stimulieren. Initial wird HB-EGF als membranständiges Vorläufer¬molekül gebildet, aus dem durch proteolytische Spaltung eine Isoform freigesetzt wird, die den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) aktiviert. Dagegen transloziert eine weitere Isoform direkt in den Zellkern. In der vorliegenden Arbeit wurde die prognostische Relevanz der HB-EGF- und EGFR-Expression im invasiven Harnblasenkarzinom untersucht. Darüber hinaus sollte die Analyse dieser Faktoren auch weitere Hinweise über die funktionelle Bedeutung der beiden Signalwege des HB-EGF liefern. Die Expression von HB-EGF und des EGF Rezeptors wurde immunhistochemisch in 121 invasiven Harnblasenkarzinomen von Patienten, die alle in kurativer Intention zystektomiert worden waren, untersucht. Der verwendete HB-EGF Antikörper ist gegen die zytoplasmatische Domäne des membranösen HB-EGF gerichtet. Diese Domäne ist nach proteolytischer Spaltung auch Teil der nukleären Isoform. Deshalb wurden die zytoplasmatische Domäne der membranösen Form als zytoplasmatische Färbung und die nukleäre Form als Kernfärbung immunhistochemisch nachgewiesen. Es wurde eine signifikante Korrelation der zytoplasmatischen HB-EGF Expression mit dem Tumorstadium (p<0,023) und dem rezidivfreien (p<0,034) und tumorspezifischen Überleben (p<0,016) festgestellt. Eine starke zytoplasmatische HB-EGF Expression war mit einer tumorspezifischen 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit von 56% gegenüber 38% bei einer schwachen zytoplasmatischen HB-EGF Expression assoziiert. Im Gegensatz dazu war eine starke nukleäre HB-EGF Expression mit einem verringerten tumorspezifischen (34% vs. 52%; p=0,07) und rezidivfreien Überleben nach 5 Jahren (40% vs. 52%; p=0,08) assoziiert. Eine signifikante Korrelation wurde zwischen der EGFR Expression und dem Tumorstadium (p=0,009), Differenzierungsgrad (p=0,046) und tumorspezifischen Überleben (p=0,039) festgestellt. In der Gruppe der Patienten mit starker EGFR Expression im Tumor zeigten die Patienten mit gleichzeitig zytoplasmatischer HB-EGF Färbung eine ermittelte rezidivfreie und tumorspezifische 5 Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 62% bzw. 59% (p=0,016 bzw. p=0,016). Dies könnte als ein liganden-abhängig reguliertes Wachstum interpretiert werden. Die Patienten, die neben der starken EGFR Expression eine nukleäre HB-EGF Expression im Tumor zeigten, wiesen dagegen eine extrem verringerte rezidivfreie und tumorspezifische 5-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit von 21% bzw. 13% auf, was möglicherweise auf ein rezeptor-unabhängig reguliertes Wachstum zurückzuführen ist. In dieser retrospektiven Studie an einem umfangreichen, klinisch homogenen Patientenkollektiv mit einem mittleren Follow-Up von 51 Monaten für die noch lebenden Patienten konnte eine prognostisch ungünstige Bedeutung der nukleären HB-EGF Isoform nachgewiesen werden. Insbesondere unter Mitbetrachtung der EGFR Färbeergebnisse sind die Patienten, die eine nukleäre HB-EGF Expression im Tumor zeigen, in höherem Maße durch einen Tumorprogress gefährdet und würden möglicherweise von einer adjuvanten Therapiemaßnahme profitieren.Background: Cleavage of membrane-anchored Heparin binding epidermal growth factor-like growth factor (proHB-EGF) yields a soluble HB-EGF isoform (sHB-EGF) which is an activating EGFR ligand and a C-terminal fragment HB-EGF-C acting directly in the nucleus. In bladder cancer overexpression of both HB-EGF and EGFR have been observed, but the prognostic significance of different modes of HB-EGF signalling have remained unclear. Methods: Expression and intracellular localization of HB-EGF and EGFR were examined by immunhistochemistry in paraffin-embedded specimens from 121 patients who underwent cystectomy for bladder cancer. Tumor stage was pTis/pT1 in 7, pT2 in 41, pT3 in 55 and pT4 in 18 patients. Lymph node metastases were present in 32 cases. Results: Using an antibody directed against the C-terminal domain, HB-EGF expression was detected in the cytoplasm or in the nucleus of tumor cells. EGFR staining was uniform at the plasma membrane. Actuarial 5-year cancer-specific survival of patients with tumors with predominant nuclear HB-EGF staining was 28% compared to 57%, if HB-EGF staining was predominantly cytoplasmic (p=0.027). Disease outcome of patients with a mixed HB-EGF staining pattern was in between the two former groups. In agreement with previous studies strong EGFR expression was associated with poor prognosis. Despite strong EGFR expression predominant cytoplasmic HB-EGF staining was associated with a more favourable outcome while a predominant nuclear pattern defined a subgroup with extremely poor prognosis (5-year tumorspecific survival of 55% vs. 13%, respectively; p=0.026). Conclusions: Our results confirm that EGFR expression is significantly correlated with disease specific mortality but that the outcome is additionally influenced by the mode HB-EGF signalling. Additional nuclear HB-EGF signalling, indicative of increased cleavage of proHB-EGF, appears to enhance the adverse activities. Cytoplasmic HB-EGF staining likely reflects proHB-EGF which may exert also antiproliferative effects. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 25.01.2007 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 24.01.2007 | |||||||
| Datum der Promotion: | 24.01.2007 |
