Dokument: Dendritic cells and dietary antigens
| Titel: | Dendritic cells and dietary antigens | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3605 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20070220-103244-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Nikulina, Maryna [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kolb, Hubert [Gutachter] Prof. Dr. Riesner, Detlev [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Typ 1 Diabetes mellitus, BBdp Ratten, Darmimmunität, Dendritische Zellen, Gluten aus Weizen, Hitzeschockprotein 60, Zytokine, ChemokineType 1 diabetes mellitus, BBdp rats, gut immune system, dendritic cells, wheat gluten, heat shock protein 60, cytokine, chemokine | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Typ 1 Diabetes mellitus (T1DM) ist die Folge eines immun-mediierten Untergangs der Insulin-produzierenden beta-Zellen in Langerhans Inseln des Pancreas. In Tiermodellen kann die Entwicklung des Diabetes deutlich durch die Zusammensetzung der Nahrung moduliert werden, was auf eine wichtige Rolle des Darmimmunsystems bei der Pathogenese hindeutet. Dendritische Zellen (DCs) sind die wichtigsten Antigen-präsentierenden Zellen und damit bedeutende Regulatoren der Schleimhaut-assoziierten Immunität und der oralen Toleranz. Der erste Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit der Interaktion in vitro von aus Knochenmark der Maus kultivierten DCs (BMDCs) mit zwei Antigenen von Relevanz für die Darmimmunität und die Entwicklung des T1DM, Gluten aus Weizen (WG) und das Hitzeschockprotein (Hsp) 60. Ein mit alfa-Chymotrypsin behandeltes WG aktivierte BMDCs und induzierte deren Reifung dosisabhängig. Diese Wirkung wurde nicht über TLR2- oder TLR4-Rezeptoren vermittelt. An Immunmediatoren wurden IL-1beta, CXCL2, CXCL1 und CCL5, aber nicht TNFalfa oder CCL2 sezerniert. Dies spricht für eine Vorstimulation und gegen eine proinflammatorische Aktivierung des Immunsystems durch WG. Im Gegensatz dazu induzierte die Inkubation von BMDCs mit rhHsp60 dosisabhängig eine proinflammatorische Reaktion und Reifung, mit partieller Beteilung von TLR4. Als Sekretionsprodukte fanden sich die proinflammatorischen Zytokine TNFalfa,IL-12p70, IL-1beta, nur minimale Mengen des antagonistischen IL-10, sowie die Chemokine CCL2, CXCL1, CXCL2 und CCL5. Der sweite Teil der Arbeit beschäftigte sich mit der Darmimmunreaktion bei Fütterung mit Diabetes-förderender WG-haltiger Nahrung vs. Diabetes-hemmender Nahrung auf der Basis von hydrolysiertem Kasein. Untersucht wurde das Duodenum von Diabetes-prädisponierten Bio-Breeding (BBdp) Ratten im Alter von 23, 30, 45, 70, 95 und 120 Tagen im Vergleich zu Diabetes-resistenten Bio-Breeding Control (BBc) und Wistar-Furth (WF) Ratten, und zusätzlich von 10 Tage alten Ratten der drei Stämme. Die durch den IFNgamma-Spiegel und den IFNgamma/IL-10 Quotienten definierte Th1-Immunreaktivität wurde nicht durch die Art der Nahrung beeinflusst. Dagegen führt das Absetzen der Tiere und der Beginn der Aufnahme fester Nahrung zu einem graduellen Anstieg des IFNgamma/IL-10 Quotienten im Duodenum von BBdp, BBc und WF Ratten bis zum Alter von 70 Tagen. Noch säugende BBdp Ratten im Alter von 10 Tagen wiesen im Duodenum signifikant erhöhte Spiegel von IFNgamma, des Quotienten IFNgamma/IL-10 und von CCL2 im Vergleich zu BBc oder WF Ratten auf. Dieses Th1-Milieu im Darm von BBdp Ratten könnte die Schleimhautbarriere beeinträchtigen und die Entwicklung einer Entzündungslage fördern. Als Konsequenz sind unerwünschte Immunreaktionen gegen Nahrungsantigene und dadurch ein Förderung der Entwicklung des T1DM denkbar.Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is characterized by an immune-mediated selective destruction of insulin-producing beta cells in the pancreatic islets of Langerhans. The diet is considered as a risk factor for the disease development. Dendritic cells (DCs) are the main regulators of mucosal immune responses and oral tolerance. Current work demonstrated that two antigens with relevance to gut immunity in general and T1DM in particular, wheat gluten (WG) and heat shock protein 60 (Hsp60), caused activation and a dose-dependent maturation of murine bone marrow-derived DCs (BMDCs). BMDC maturation induced by alfa-chymotryptic WG digest was not mediated by TLR2 or TLR4 receptors, whereas for rhHsp60 it was partly TLR4-dependent. WG did not deliver a pro-inflammatory signal, but rather increased immune alertness, as was estimated by the stimulation of IL-1beta, CXCL2, CXCL1 and CCL5 and the absence of TNFalfa or CCL2 secretion from BMDCs. By contrast, the contact of rhHsp60 with BMDCs caused a pro-inflammatory response due to the production of pro-inflammatory cytokines TNFalfa, IL-12p70, IL-1beta and of minimal amount of antagonistic IL-10, or to the secretion of chemokines CCL2, CXCL1, CXCL2 and CCL5. WG-containing food promotes diabetes development in Bio-Breeding diabetes-prone (BBdp) rats. This study showed that Th1 response in the upper small intestine (duodenum) of BBdp rats estimated by IFNgamma level and IFNgamma/IL-10 ratio was not modulated by the type of the diet till 120 days of age as compared to BB control (BBc) or Wistar-Furth (WF) rats. The introduction to solid food was accompanied by a gradual increase of the IFNgamma/IL-10 ratio in the duodenum of BBdp, BBc and WF rats up to 70 days of age. However, BBdp pups at 10 days of age before weaning exhibited significantly higher levels of IFNgamma, IFNgamma/IL-10 ratio and CCL2 in the duodenum in comparison to BBc or WF rats. This Th1 milieu in the gut of BBdp rats may contribute to the establishment of inappropriate immune responses to dietary antigens and promote the development of diabetes in BBdp rats later in life. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 12.01.2007 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 21.12.2006 | |||||||
| Datum der Promotion: | 21.12.2006 |
