Dokument: Expression und Targeting des kanalikulären Gallensalztransporters BSEP in HepG2-Zellen

Titel:	Expression und Targeting des kanalikulären Gallensalztransporters BSEP in HepG2-Zellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3597
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20070227-084038-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sütfels, Gerrit [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 110,97 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. med. Häussinger, Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Köhrer, Karl [Gutachter]
Stichwörter:	BSEP, Gallensalztransporter, Leber, Galle, TUDC, HepG2-Zellen, ABC-Transporter, PKC, MAPK, MikrotubuliBSEP, bile salt export pump, liver, bile salt, hepg2, pkc, mapk, microtubulus, abc transporter
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die Produktion von Galle und deren Sekretion in die Gallekanälchen sind wichtige Funk¬tionen der Leber. Eine Störung dieses komplexen Prozesses führt zur Chole¬stase, d.h. zur Abnahme des kanalikulären Galleflusses, und damit zum Anstau von toxi¬schen Stoffwechselprodukten im Organismus. An der Gallesekretion in der Leber sind verschiedene Transportproteine beteiligt, die Substrate zum einen aus dem sinusoidalen Blut aufnehmen und zum anderen an der kanalikulären Membran in die Gallenwege sezernieren. Der wichtigste kanalikuläre Gallensalztransporter ist die Bile Salt Export Pump (BSEP). Ihre Regulationsmechanismen wurden bislang vorwiegend im Rattenleber¬modell untersucht. In dieser Studie wurde die Expression und Lokalisation dieses Transportproteins in der humanen Hepatoma-Zelllinie HepG2 dargestellt. Es wurde beobachtet, dass sich BSEP in den Pseudocanaliculi und dem Golgi-Apparat anreichert. Der BSEP-Pool im Golgi entleerte sich unter Stimulation des BSEP-Targeting zur kanalikulären Membran durch den Proteinsynthesehemmer Cycloheximid. Ferner wurde gezeigt, dass Cycloheximid und das Gallensalz Tauroursodeoxycholat (TUDC) das Targeting von BSEP aktivieren. Dies geschah in Abhängigkeit von der MAP-Kinase vom p38-Typ (p38MAPK), den Ca2+-unabhängigen PKC-Isoformen sowie dem mikrotubulären System. Die Ca2+-abhängigen PKC-Isoformen, die Erk-Kaskade sowie die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) scheinen dagegen das BSEP-Targeting nicht zu fördern. In isolierten Rattenhepatozyten als zweitem Zellmodell konnte Bsep unter Ruhe¬be¬dingungen nur vereinzelt im Golgi-Apparat beobachtet werden. Unter Hemmung des Bsep-Targetings durch die p38MAPK bzw. die PKC reicherte sich Bsep jedoch ver¬mehrt im Golgi an. Der Golgi-Apparat scheint also eine wichtiger Speicher-Pool für BSEP zu sein, vor allem unter cholestatischen Bedingungen, wie sie in HepG2-Zellen vorherrschen. Mit therapeutisch einsetzbaren Gallensalzen wie TUDC können Gallensalz¬transpor¬ter aus intrazellulären Pools rekrutiert und an die kanalikuläre Membran transportiert werden. Dies stellt einen wichtigen Therapiemechanismus bei Cholestase dar.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	07.01.2007
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	19.12.2006
Datum der Promotion:	19.12.2006