Dokument: Neurochemical mechanisms of motoric, cognitive and affective functions in the hemiparkinsonian rat model

Titel:	Neurochemical mechanisms of motoric, cognitive and affective functions in the hemiparkinsonian rat model
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=35574
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20150922-102553-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dipl.-Psych. Petri, David [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,05 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.09.2015 / geändert 21.09.2015
Beitragende:	PD Dr. de Souza Silva, Maria Angelica [Gutachter] Prof. Dr. Schnitzler, Alfons [Gutachter] Prof. Dr. Kalenscher, Tobias [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	100 Philosophie und Psychologie » 150 Psychologie
Beschreibungen:	Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disorder that affects approximately one percent of the population older than 60 years of age. It is characterized by a continuous loss of dopaminergic cells of the substantia nigra pars compacta, the appearance of Lewy bodies in neural tissue and is accompanied by a variety of characteristic motor impairments. Common symptoms include muscle rigidity, tremor, slowness of movement, as well as gait disturbances and postural instability. Traditionally, Parkinson's disease has been described primarily in the context of motor impairments and disorders of movement. However, there has been a considerable shift in this regard such that so called non-motor symptoms, namely cognitive and neuropsychiatric disorders, are increasingly being recognized as inherent disease entities. Little is known about the participating brain areas and corresponding neurochemical mechanisms involved in this context. Monoaminergic transmitter systems -including dopamine and serotonin- have been linked intimately to diverse cognitive and emotional functions and alterations in these systems likely contribute to the non-motor symptoms accompanied by Parkinson's disease. One set of experiments described here was set out to characterize the involvement of dopaminergic midbrain projections and the serotonergic system of the medial prefrontal cortex in the meditation of memory impairments, anxiety, as well as depression-related disorders associated with Parkinson's disease. To this end, stereotaxic disconnection procedures of the medial prefrontal cortex and the midbrain dopamine system were carried out in hemiparkinsonian rats. It was found that a functional decoupling of the constituents evoked behavioral alterations with respect to memory-, anxiety-, and depression-related measures, indicating a functionally relevant interaction between the medial prefrontal cortex and midbrain dopamine projections concerning cognitive and emotional functions. Moreover, this interplay was demonstrated to involve the serotonergic system of the medial prefrontal cortex, given that serotonin-specifc disconnections resembled the effects of unspecific lesions. These findings highlight the meaning of interactions between defined brain areas and related transmitter systems in the mediation of cognitive and affective alterations accompanied by Parkinson's disease and may be of value as to novel therapeutical implications. An increasingly applied approach for the treatment of Parkinson's disease is deep brain stimulation of the subthalamic nucleus, a key structure for movement control in the basal ganglia. Despite its proven clinical efficacy, a mechanistic comprehension of the neurophysiological effects induced by deep brain stimulation lags its common application in Parkinson's disease patients. Several mechanisms of action have been proposed in this context. Another set of experiments was set out to characterize the role of GABAergic and glutamatergic receptors expressed by neurons of the subthalamic nucleus with respect to motor impairments seen in hemiparkinsonian rats. To this end, animals with unilateral lesions of the nigro-striatal tract were injected either with the GABAA-receptor agonist muscimol or the NMDA-receptor antagonist MK-801 (dizocilpine) directly into the subthalamic nucleus. Then, behavioral effects on movement parameters and locomotion were assessed. It was found that the stimulation of GABAA-receptors evoked dose-dependent effects on motor parameters. A lower dose of muscimol counteracted the behavioral asymmetries induced by unilateral dopamine depletion. The administration of MK-801 had no apparent effect on motor parameters. These findings highlight the central role of GABAergic afferents of the subthalamic nucleus in counteracting motor impairments incurred by a loss of dopaminergic midbrain projections and imply conclusions as to the effective mechanisms of deep brain stimulation. Die Pakinson'sche Krankheit ist ein progredient neurodegeneratives Störungsbild, das in etwa ein Prozent der Population der Menschen über 60 Jahre betrifft. Kennzeichnend hierfür sind sowohl ein fortschreitender Verlust dopaminerger Zellen der Substantia nigra pars compacta, das Vorhandensein von Lewy-Körperchen in nervösem Gewebe, sowie auch eine Vielzahl von charakteristischen Einschränkungen der Motorik. Zu den Leitsymptomen zählen sowohl Muskelsteifigkeit, Zittern, eine allgemeine Verlangsamung der Bewegung, als auch Beeinträchtigungen des Gangbildes und der posturalen Stabilität. Vornehmlich wird die Parkinson'sche Erkrankung auch im Rahmen eben dieser motorischen Einschränkungen und Störungen der Bewegung betrachtet. Neuere Entwicklungen aber haben zu einer dahingehenden Neubewertung geführt, als dass die sogenannten nicht-motorischen Symptome, zu denen unter anderem kognitive Beeinträchtigungen und neuropsychiatrische Störungen zählen, merklich in den Fokus des wissenschaftlichen und klinischen Interesses geraten sind und zunehmend als ebenso krankheitsinhärent angesehen werden. Über die hierbei beteiligten Hirnareale und assoziierten neurochemischen Mechanismen ist jedoch bisher relativ wenig bekannt. Die monoaminergen Neurotransmittersysteme, zu denen auch Dopamin und Serotonin gezählt werden, sind nachweislich sehr eng mit einer Vielzahl kognitiver und emotionaler Funktionen verbunden und eine dahingehende Beteiligung dieser Systeme bei nicht-motorischen Symptomen der Parkinson'schen Krankheit erscheint als sehr wahrscheinlich. Ein Teil der in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Experimente ging der Frage nach, inwieweit eine Beteiligung dopaminerger Mittelhirnprojektionen und des serotonergen Systems des medial präfrontalen Kortex bei der Vermittlung von Gedächtnisdefiziten, sowie angst- und depressionsassoziierten Störungen im Rahmen von Parkinsonsyndromen besteht. Hierzu wurden stereotaktische Diskonnektionsprozeduren des medial präfrontalen Kortex und des Dopaminsystems des Mittelhirns in der hemiparkinson'schen Ratte durchgeführt. Die Ergebnisse bestätigten die Annahme, dass eine funktionale Entkopplung beider Größen Änderungen in gedächtnis-, angst- und depressionsassoziierten Verhaltensmaßen hervorbringt und erbrachten somit einen Beleg für die funktionell relevante Interaktion zwischen dem medial präfrontalen Kortex und dem dopaminergen Mittelhirnsystem hinsichtlich kognitiver und affektiver Funktionen. Darüber hinaus wurde auch Evidenz für eine Abhängigkeit dieser Wechselwirkung vom serotonergen System des medial präfrontalen Kortex beobachtet, da die Verhaltenseffekte serotoninspezifischer Diskonnektionen denen von unspezifischen Läsionen ähnelten. Die Befunde heben die Bedeutung einer Interaktion zwischen umschriebenen Hirnarealen und assoziierten Transmittersystemen in der Vermittlung kognitiver und affektiver Veränderungen im Rahmen der Parkinson'schen Krankheit hervor. Diese Erkenntnisse mögen von Wert für die Entwicklung neuartiger Therapieansätze sein. Ein zunehmend zur Anwendung kommender Ansatz in der Behandlung der Parkinson'schen Erkrankung ist die tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus, eines für die Bewegungssteuerung zentralen Kerngebietes innerhalb der Basalganglien. Trotz ihrer überaus erfolgreichen klinischen Anwendung sind die von der tiefen Hirnstimulation induzierten neurophysiologischen Effekte Gegenstand anhaltender Diskussion. Ein genaues mechanistisches Verständnis des therapeutischen Wirkens ist noch nicht erschöpfend charakterisiert. Eine Vielzahl möglicher Wirkmechanismen wird aber diskutiert. Weitere in der vorliegenden Arbeit beschriebene Experimente sind der Frage nachgegangen, inwieweit verschiedene Transmittersysteme des Nucleus subthalamicus an der Bewegungssteuerung in den dopamindefizienten Basalganglien beteiligt sind. Hierzu wurde Ratten mit unilateralen Läsionen des nigro-striatalen Traktes entweder der GABAA-Rezeptor-Agonist Muscimol oder der NMDA-Rezeptor-Antagonist MK-801 (Dizocilpin) direkt in den ipsilateralen Nucleus subthalamicus injiziert und die Effekte dieser Manipulationen auf verschiedene Bewegungsparameter wurden erhoben. Es wurde eine dosisabhängige Beziehung zwischen der Stimulation von GABAA-Rezeptoren und motorischen Größen beobachtet. Die Applikation einer geringen Dosis von Muscimol in den Nucleus subthalamicus war hierbei in der Lage die durch die dopaminergen Läsionen hervorgerufenen motorischen Asymmetrien wieder auszugleichen. Die Verabreichung von MK-801 hingegen zeigte keine positiven Effekte auf die motorischen Beeinträchtigungen. Diese Ergebnisse deuten auf die zentrale Funktion GABAerger Afferenzen des Nucleus subthalamicus bei motorische Defizite ausgleichenden Mechanismen im Rahmen der Parkinson'schen Erkrankung hin. Somit mögen diese Mechanismen auch eine bedeutsame Rolle bei der Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation spielen.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Psychologie » Physiologische Psychologie
Dokument erstellt am:	22.09.2015
Dateien geändert am:	22.09.2015
Promotionsantrag am:	10.07.2015
Datum der Promotion:	16.09.2015