Dokument: Einfluß von limitierter L-Argininverfügbarkeit auf die Regulation der Genexpression

Titel:	Einfluß von limitierter L-Argininverfügbarkeit auf die Regulation der Genexpression
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3551
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20101130-103424-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kagemann, Guido [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,58 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Sies, Helmut [Gutachter] Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter]
Stichwörter:	L-Argininverfügbarkeit, dermale Entzündung, iNOS; Arginase, Mycoplasmen, IL-1alpha
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die vorliegende Arbeit leistet einen Beitrag zum gerade eröffneten Feld der „argenomics“, das die regulatorischen Eigenschaften der Aminosäure L-Arginin auf die Genexpression umfasst. Es werden sowohl translationelle als auch transkriptionelle Regulationsmechanismen aufgezeigt. Im Entzündungsgeschehen ist NF-κB der zentrale Transkriptionsfaktor und die induzierbare NO-Synthase ein von ihm abhängiges Gen. Es konnte gezeigt werden, dass die DNA-Bindungsaktivität des Transkriptionsfaktors NF-κB durch die lokal verminderte intrazelluläre L-Argininkonzentration sowohl in Ab- als auch in Anwesenheit von Zytokinen erhöht wird. Die Aktivierung von NF-κB führt zu einer Modulation der Entzündungsreaktion in Richtung TH1-Phase. In Folge dessen steigt die iNOS mRNA-Expression während einer L-Argininverarmung gegenüber physiologischen Konditionen an. Die Induktion der iNOS mRNA fällt unter inflammatorischen Bedingungen besonders stark aus. Obwohl die iNOS mRNA-Expression deutlich erhöht wird, sinkt die iNOS Proteinexpression unter L-argininverarmten Bedingungen. Die Transkription und Translation der iNOS werden invers reguliert. Die Erklärung hierfür ist, dass der L-Argininmangel zu einer Phosphorylierung der Translationsinitiationsfaktor-Untereinheit eIF2α führt, was eine Inhibition der zellulären Translation zur Folge hat, die auch die iNOS mRNA einschließt. Zudem wird dadurch der Transkriptionsfaktor NF-κB aktiviert und die Transkription proinflammatorischer Gene initiiert. Die regulatorischen Eigenschaften der Aminosäure L-Arginin waren auf transkriptioneller Ebene bislang kaum erforscht. Bisher konnten ähnliche Effekte nur bei der Depletion essentieller Aminosäuren oder bei der Verarmung mehrerer Aminosäuren nachgewiesen werden. Da es z.B. durch einen erhöhten L-Argininumsatz der iNOS selbst oder der Arginasen während einer Entzündung zu einer limitierten L-Argininverfügbarkeit kommen kann, sind die regulatorischen Eigenschaften erniedrigter L-Argininkonzentrationen besonders wichtig. Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit gewonnen Erkenntnisse über die Auswirkung limitierter L-Argininverfügbarkeit erweitern das Verständnis der regulatorischen Eigenschaften der bedingt essentiellen Aminosäure L-Arginin und stellen die Auswirkungen auf den Haupttranskriptionsfaktor für Gene, die im Laufe einer Entzündung eine Rolle spielen, dar. The work presented here contributes to the recently opened research field termed argenomics, which focuses on the regulatory properties of the amino acid L-arginine and its effects on gene expression. Both translational and transcriptional regulatory mechanisms have been examined. NF-κB is the major transcription factor in the propagation and progression of inflammation with iNOS representing one prominent NF-κB dependent gene. It was demonstrated that the DNA binding activity of the transcription factor NF-κB is increased in response to locally reduced intracellular L-arginine concentrations both in the presence and in the absence of cytokines. Activation of the cells modulates inflammatory processes favoring TH1 type responses and delaying TH2 type responses. In consequence iNOS mRNA expression increases during L-arginine depletion compared to physiological conditions. Induction of iNOS mRNA is especially strong under inflammatory conditions. In spite of the increased iNOS mRNA expression, iNOS protein expression decreases during L-arginine depletion. Transcription and translation of iNOS are inversely regulated, because L-arginine depletion causes phosphorylation of the translation initiation factor subunit eIF2α, resulting in inhibition of cellular translation, including iNOS mRNA. In addition the transcription factor NF-κB is activated and the transcription of proinflammatory genes initiated. Until now research regarding the regulatory properties of the amino acid L-arginine has not been thorough on the transcriptional level. Similar effects to those mentioned in this thesis have so far been reported only during depletion of essential amino acids or starvation of a combination of amino acids. Since an increased L-arginine turnover by iNOS or the arginases can result in a limited L-arginine availability, elucidating the regulatory effects of decreased L-arginine concentrations is of special importance. The results reported in this thesis contribute to broaden the understanding of the regulatory properties of the conditionally essential amino acid L-arginine and highlight the effects of the major transcription factor NF-κB for genes involved in inflammatory processes.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	11.12.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	06.12.2006
Datum der Promotion:	06.12.2006