Dokument: Modulation der Wirkung von FoxO-Transkriptionsfaktoren auf Promotoren von FoxO-Zielgenen: Einfluss antidiabetischer Pharmaka

Titel:	Modulation der Wirkung von FoxO-Transkriptionsfaktoren auf Promotoren von FoxO-Zielgenen: Einfluss antidiabetischer Pharmaka
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=35406
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20150930-084742-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dormann, Andreas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,72 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.09.2015 / geändert 21.09.2015
Beitragende:	Dr. Klotz, Lars-Oliver [Gutachter] Prof. Dr. Stahl, Wilhelm [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die Regulation der FoxO-Transkriptionsfaktoren erfolgt auf vielen Ebenen innerhalb des Zellstoffwechsels. Eine Schlüsselrolle nimmt dabei die Akt/PKB ein. Diese Proteinkinase wird mittels Insulin reguliert und reduziert mittels Phosphorylierung die Aktivität der FoxO-Faktoren. Dies führt zu einer verringerten Aktivität der Zielgene z. B. SelP, G6Pase und MnSOD. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass eine Überexpression der FoxO-Faktoren zu einer gesteigerten Aktivität der Promotoren von SelP, G6Pase und MnSOD führte. Dafür wurden HepG2-Zellen transient mit Plasmiden der Promotorregion der Zielgene sowie FoxO1a, FoxO3a und FoxO4 transfiziert. Dabei zeigte sich, dass der Faktor FoxO4 den stärksten Einfluss auf die Aktivität der Promotoren im Gegensatz zu FoxO3a und FoxO1a hatte. Ebenfalls fiel die Aktivitätssteigerung des G6Pase-Promotors im Vergleich zu SelP und MnSOD erheblich stärker aus. Eine Ursache dafür könnte eine unterschiedlich starke Affinität der FoxO-Isoformen zur jeweiligen Promotorregion sein und das der größte Einfluss der FoxO-Faktoren auf den Glukosestoffwechsel besteht. Auf mRNA-Ebene konnte mittels Überexpression der FoxOs lediglich für die G6Pase eine Zunahme der rel. mRNA-Spiegel gezeigt werden. Weiterhin wurde der Einfluss einer Insulinbehandlung auf die Promotoraktivität für die drei Zielgene untersucht. Lediglich für SelP und G6Pase zeigte sich eine Abnahme der Reportergenak-tivität bei der Kontrolle und FoxO1a-Überexpression. Eine mögliche Ursache dafür könnte in der synergistischen Wirkung von FoxO1a und PGC-1alpha liegen. Ebenfalls ist der Einfluss einer Insulinbehandlung bei diabetischen Zuständen im Zellkulturmedium auf FoxO3a und 4 und deren Aktivität auf die Promotoren der Zielgene vermindert. Ein anderes Bild zeigte sich bei den HuH7-Zellen, da dort eine Überexpression der FoxO-Isoformen zu einer geringeren Steigerung der Promotoraktivität führte. Auch war das Verhältnis der Steigerung zwischen den einzelnen Isoformen ein anderes im Vergleich zu den HepG2. Eine Insulinbehandlung zeigte ebenfalls keinen Effekt. Die im Anschluss erfolgte LiCl-Behandlung zur Erhöhung der beta-Catenin-Spiegel sowie der Akt-Hemmung zeigte ebenfalls keinen Einfluss auf eine Insulinbe-handlung. Neben der Insulinbehandlung erfolgte eine Behandlung der Zellen mittels Metformin, Troglitazon und GW9662. Bei Metformin zeigte sich lediglich bei der FoxO1a-Überexpression eine Abnahme der Reportergenaktivität bei SelP und G6Pase. Ursache dafür ist wahrscheinlich wieder das Zusammenspiel von FoxO1a und PGC-1alpha im Rahmen der Glu-kosehomöostase. Troglitazon dagegen, ein PPARgamma-Agonist, führte zu einer Steigerung der Promotoraktivität der Zielgene. Der Effekt ließ sich nicht mittels eines PPARgamma-Antagonisten aufheben, sodass der Effekt wahrscheinlich nicht über den PPARgamma-Rezeptorweg verläuft.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU
Dokument erstellt am:	30.09.2015
Dateien geändert am:	30.09.2015
Promotionsantrag am:	25.07.2014
Datum der Promotion:	27.08.2015