Dokument: Induktion einer Immunantwort und Mechanismen der Toleranz beim malignen Gliom

Titel:	Induktion einer Immunantwort und Mechanismen der Toleranz beim malignen Gliom
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3524
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20101130-102440-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Özcan, Zakir [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,04 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Dr. Kögler, Gesine [Gutachter] Prof. Dr. Martin, William [Gutachter] PD Dr. Sorg, Rüdiger V. [Gutachter]
Stichwörter:	Dendritische Zellen, Vakzinierung, Gliom, Tumor, Immunantwort, NK-Zelle, T-Zelle, T-Zelllymphopenie, CellGro DC, X Vivo 15.VEGF, TGFbeta, IL-6, Th1, IL-12, Cytokine, HLA, CD83.
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Mit einem medianen Überleben von 14,6 Monaten ist die Prognose für das maligne Gliom noch immer schlecht und neue Therapieverfahren werden dringend benötigt. Die Vakzinierung mit Dendritischen Zellen (DC) stellt einen vielversprechenden Ansatz dar. DC sind spezialisierte antigenpräsentierende Zellen, die eine zentrale Rolle in der Initiationsphase der Immunantwort spielen. Voraussetzungen für die Vakzinierungstherapie ist eine ausreichende, nicht vom Tumor oder Vortherapie eingeschränkte Funktionalität des Immunsystems der Patienten und die in vitro Generierung funktionell kompetenter Dendritischer Zellen. Deshalb wurde im ersten Teil der Arbeit ein Immunstatus der Patienten erhoben. Gliompatienten wiesen einige Auffälligkeiten in der zellulären Zusammensetzung des Blutes auf. Besonders ausgeprägt war eine T-Lymphopenie, wobei T-Zell-Subpopulationen gleichermaßen betroffen waren. Jedoch zeigten die T-Zellen eine normale Antwort auf eine Lektinstimulation. Für die Vakzinierungstherapie werden Dendritische Zellen in vitro generiert, mit Tumorantigenen beladen und den Patienten verabreicht, mit der Vorstellung, dass sie im Patienten zur Entwicklung einer gegen den Tumor gerichteten Immunantwort führen. Mit einem Standardprotokoll zur in vitro Generierung Dendritischer Zellen lag der Anteil an CD83+, reifen Zellen, welche bei der Vakzinierung eingesetzt werden, nur bei 34,1%. Deshalb wurde ein serumfreies Zellkulturprotokoll etabliert, so dass die Anteil an reifen DC (64,3%) signifikant erhöht wurde, was sich funktionell in einem höheren allostimulatorischen Potential und einer effektiveren Induktion einer Th1-Cytokin-Antwort äußerte. Unter serumfreien Bedingungen generierte unreife DC zeigten eine typische potente Antigenaufnahmeaktivität, welche für die Beladung mit Tumorantigenen erforderlich ist. Reife DC zeigten u.a. eine charakteristische Morphologie und eine T-Zell-stimulatorische-Aktivität. Wurden serumfrei generierte DC mit Tumorantigen der Patienten beladen, so induzierten sie eine Tumorantigen-spezifische autologe T-Zell-Antwort. Da Tumoren während ihrer Entwicklung kontinuierlich immunologisch selektioniert werden, wurde abschließend untersucht, ob Gliomzellen mit der durch DC induzierten Immunität interferieren. Hierbei zeigte sich, dass die Gliomzellen Faktoren sezernieren, welche die Differenzierung und Ausreifung DC hemmen. So war die Expression der immunrelevanten Oberflächenmoleküle CD40, CD80,CD86, HLA-Klasse I/II sowie von sezernierten Cytokinen wie IL-12 und von zahlreichen Chemokinen supprimiert, was sich funktionell in einer reduzierten T-Zell-stimulatorischen Aktivität der DC und einer verminderten Produktion des Th1-Cytokins IFNgamma durch die stimulierten T-Zellen äußerte. Als Kandidaten für diese immunsupressive Aktivität der Gliomzellen wurde VEGF, IL-6 und TGFbeta nachgewiesen, doch ihre Neutralisierung konnte die Differenzierung und Ausreifung der DC nur partiell wiederherstellen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	20.11.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	03.11.2006
Datum der Promotion:	03.11.2006