Dokument: X-chromosomale Adrenoleukodystrophie - Auswirkungen der Blutstammzelltransplantation auf den Genotyp und die Proteinexpression in unterschiedlichen Hirnregionen und extraneuralen Geweben
| Titel: | X-chromosomale Adrenoleukodystrophie - Auswirkungen der Blutstammzelltransplantation auf den Genotyp und die Proteinexpression in unterschiedlichen Hirnregionen und extraneuralen Geweben | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3494 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20061004-001494-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Schönberger, Stefan [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Schneider, Dominik [Gutachter] Prof. Dr. Reifenberger, Guido [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Adrenoleukodystrophie, X-ALD, Stammzelltransplantation, SZT, KMT, Genotyp, Proteinexpression, ALDP, ABCD1, Gewebeadrenoleukodystrophy, X-ALD, stem cell transplantation, HSCT, BMT, genotype, protein expression, ALDP, ABCD1, tissue | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die hier vorliegende klinisch-experimentelle Arbeit untersucht die Auswirkungen der Blutstammzelltransplantation (SZT) bei der zu den peroxisomalen Stoffwechselerkrankungen zählenden, X-chromosomal vererbten Adrenoleukodystrophie (X-ALD). Dabei wurden sechs Mitglieder einer Familie mit einer klinisch und biochemisch diagnostizierten X-ALD untersucht. Bei zwei Familienmitgliedern wurde bei Progression der neurodegenerativen Erkrankung die Indikation zur Durchführung einer allogen-unverwandten SZT gestellt. Neben EDTA-Blut der sechs Familienmitglieder lag eine humane Fibroblastenzellinie eines Familienmitgliedes und in Paraffin eingebettetes Gewebe aus unterschiedlichen Organen von dessen Stiefbruder vor, der an Komplikationen der bei ihm durchgeführten SZT verstarb. In der molekulargenetischen Untersuchung ließ sich bei vier der sechs Familienmitglieder eine 8516 Basenpaare umfassende Deletion (948-9462del) als krankheitsverursachende Mutation im ALD-Gen ermitteln, die zu einem vollständigen Verlust des Genproduktes führt. Eine Korrelation zwischen Geno- und Phänotyp konnte nicht festgestellt werden. Im Gegensatz zu dem verstorbenem Familienmitglied, zeigt dessen Cousin zwei Jahre nach durchgeführter SZT einen guten klinischen Zustand, bei dem kein weiterer Progress der neurodegenerativen Erkrankung zu erkennen ist. Die zwei weiteren betroffenen Familienmitglieder sind bislang nicht neurologisch auffällig. Die molekulargenetische Analyse der verschiedenen Paraffingewebe zeigt für jedes einzelne Gewebe einen gemischten Chimärismus mit gleichzeitigem Nachweis der vorliegenden Mutation und nicht mutierter DNA. In der immunhistochemischen Anfärbung des Adrenoleukodystrophieproteins (ALDP) im Paraffingewebe gelingt in allen 23 unterschiedlichen Geweben ein Nachweis, wobei neben organspezifischen Strukturen auch Endothelzellen und perivaskuläre Zellen angefärbt sind. Dabei besteht hinsichtlich Verteilungsmuster und Intensität der Anfärbung kein Unterschied zwischen dem Patienten- und Kontrollgewebe. Insgesamt weisen die Ergebnisse dieser Arbeit daraufhin, daß durch eine SZT der genetische Defekt auf genomischer und - bei zu vermutender mangelnder Spezifität der ALDP-Färbung - mit Einschränkungen auch auf proteinomischer Basis behoben werden kann. Diese experimentelle Beobachtung bietet somit wichtige Anhaltspunkte, auf dessen Grundlage der therapeutische Effekt der SZT bei X-ALD zu erklären ist.Background: X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is the most common inherited peroxisomal disorder. It is caused by impaired function of ALD protein (ALDP) that results in accumulation of very-long-chain fatty acids in tissues and body fluids. So far, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) constitutes the only curative approach able to prevent the progression of cerebral X-ALD. However, biological mechanisms of this beneficial approach are still unknown. Methods: We report on ALD mutation and protein expression analysis in a family with various X-ALD disease forms. Two females and one male are asymptomatic; another male has adrenal insufficiency. Two boys suffered from cerebral X-ALD and underwent HSCT. One of them is alive and well without any further neurological deterioration, while his cousin died of transplantation-related complications at day +76. Results: All affected family members carry a so far undescribed large ALD gene deletion (NC_000023:g.152512130-152520645del) resulting in complete lack of ALDP expression on immunofluorescence analysis. After engraftment, both HSCT patients showed a complete chimerism in blood. Post-mortem studies in one patient revealed both mutant and wild type ALD sequences in each of 23 analyzed tissues indicating mixed chimerism. Furthermore, immunohistochemical staining for ALDP expression revealed no differences between patient and control tissues including blood cells, bone marrow, and glia cells as well as neurons. Conclusion: Our analysis provides first evidence for the stable development of a wild type X-ALD genotype and peroxisomal ALDP expression in a great variety of human tissues following HSCT. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 04.10.2006 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.09.2006 | |||||||
| Datum der Promotion: | 20.09.2006 |
