Dokument: Einfluss von HCV auf die basale und durch pro-inflammatorische Mediatoren induzierte Chemokinexpression der Wirtszelle

Titel:	Einfluss von HCV auf die basale und durch pro-inflammatorische Mediatoren induzierte Chemokinexpression der Wirtszelle
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=34920
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20150817-100524-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Seifert, Christoph [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,88 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.08.2015 / geändert 04.08.2015
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Das Hepatitis-C-Virus ist weltweit eine der führenden Ursachen chronischer Lebererkrankungen und führt in über 70 % der Infektionen zur Etablierung einer persistierenden Infektion, die mitunter Jahrzehnte inapparent verläuft und erst spät symptomatisch wird. Der trotz anhaltender Replikation mit hohen Virustitern schleichende Verlauf der Erkrankung legt nahe, dass das Virus im Laufe der Evolution die Fähigkeit erworben hat, die antivirale Wirtsantwort zu unterlaufen und den Verlauf von Entzündungsreaktionen nachhaltig zu beeinflussen. Dies wird auch durch transgene Mausmodelle nahegelegt bei denen bereits die leber-spezifische Expression der viralen Protease NS3/4A ausreicht, um den Verlauf einer andernfalls letalen Entzündungsreaktion nachhaltig zu beeinflussen. In diesem Zusammenhang scheint insbesondere den bereits unter basalen Bedingungen erhöhten Serumkonzentrationen an TNFα eine besondere Bedeutung zuzukommen. Im Rahmen der vorliegenden experimentellen Arbeiten sollte geklärt werden inwieweit HCV Einfluss auf das interzelluläre Kommunikationsverhalten der Wirtszelle hat und ob HCV Einfluss auf die durch Entzündungsmediatoren wie TNFα hervorgerufene Chemokinantwort der Wirtszelle hat. Hierzu wurde an Huh7-Zellen, die das subgenomische Replikon des Hepatitis-C-Virus vom Genotyp 1b stabil exprimieren, die basale wie auch die durch induzierte Expression der Chemokine CCL5 und CCL17 sowie CXCL1, 2, 8, 9, 10, 11 und 12 auf Transkriptebene untersucht. Darüber hinaus wurde die Expression des Chemokinrezeptors CXCR4 analysiert. Die Daten belegen, dass HCV die basale Chemokinexpression wie auch die Chemokinantwort auf Entzündungsmediatoren nachhaltig beeinflusst, wobei die Expression der Chemokine CXCL1, 2, 8, 9 und 10 sowie der Chemokinrezeptor CXCR4 durch HCV verstärkt wird während die basal Expression der Chemokine CXCL11 und 12 vermindert wird und die Expression von CCL5 und 17 nicht signifikant beeinflusst wird. Die Stimulation von Huh7-Zellen mit TNFα führte mit Ausnahme von CXCR4 und CXCL12 bei allen untersuchten Transkripten zu einem Anstieg der Expression. Die TNFα-induzierte Expression dieser Transkripte wurde durch die Gegenwart des subgenomischen HCV-Replikons zum Teil nachhaltig verstärkt. Gleichermaßen wurde die IL-1β induzierte Expression von CXCL8 durch HCV deutlich verstärkt. Soweit sich aus den am Beispiel von CXCL8 durchgeführten Inhibitorstudien schlussfolgern lässt, spielt die Verstärkung der basalen wie auch der TNFα-induzierten Aktivierung der p38MAPK keine Rolle für die beobachtete Hochregulation der Chemokinexpression durch HCV. Die hier vorgelegten Daten legen zusammenfassend nahe, dass HCV sowohl die basale als auch die durch TNFα induzierte Chemokinexpression und hierdurch das interzelluläre Kommunikationsverhalten seiner Wirtszelle nachhaltig beeinflusst. Es ist davon auszugehen, dass dies die Rekrutierung von Immunzellpopulationen in die Leber mitbestimmt und beeinflusst. Ein Aspekt, der auch die beobachtbare Reduktion der Produktion von IFNγ im Lebergewebe NS3/4A-transgener Tiere erklären könnte.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	17.08.2015
Dateien geändert am:	17.08.2015
Promotionsantrag am:	29.07.2014
Datum der Promotion:	06.07.2015