Dokument: Charakterisierung der Relevanz der MK2 für die Akut-Phase-Reaktion
| Titel: | Charakterisierung der Relevanz der MK2 für die Akut-Phase-Reaktion | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=34896 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20160919-112917-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Hahnel, Maximilian Johannes [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Bode, Johannes [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibung: | Während der systemischen Akutphase Reaktion kommt es in der Leber und spezifisch
im Hepatozyten zu einer differenziellen Expression verschiedener Serum Proteine, den sogenannten Akutphase Proteinen. Hauptregulatorenegulation dieser veränderten Syntheseleisung sind Zytokine und Chemokine die vor allem von Lebermakrophagen sezerniert werden. Für die Zytokin Familien Interleukin (IL)-6, IL-1 und Tumor Nekrose Faktor (TNF) wird dabei eine Schlüsselrolle diskutiert. Diese regulieren, vermittelt über die Transkriptionsfaktoren STAT3 und NFκB, die Akutphase Protein Synthese. Die wichtige Rolle von STAT3 und NFκB wird dadurch unterstrichen, dass die gleichzeitige Hepatozyten-spezifische Defizienz dieser Faktoren zu einem nahezu vollständigen Fehlen der APP Synthese führt. Die p38MAPK abhängigen Proteinkinasen MK2 und MK3 sind wichtige Regulatoren der durch zellulären Stress induzierten Zytokin- und Chemokinsynthese in Makrophagen, wobei die MK2 größeren Einfluss zu haben scheint. Zahlreiche Studien belegen, dass die Expression zentraler Entzündungsmediatoren und Regulatoren der Akutphase Proteinsynthese wie IL-6, IL-1β, und TNFα MK2 abhängig verläuft. Ausgehend von diesen Befunden sollte in dieser Arbeit der Einfluss der MK2 auf die Akutphase Protein Synthese in vivo untersucht werden. Darüber hinaus war ein wichtiges Ziel die Identifikation neuer MK2 abhängiger Entzündungsmediatoren in vivo. Dazu wurden Wildtyp (WT), MK2-/- und MK2/3-/- Mäuse mit LPS behandelt und anschließend die Expression wichtiger Entzündungsmediatoren und Akutphaseproteine in der Leber und im Serum analysiert. Dabei konnten die bereits für andere Gewebe und Modelle beschriebene MK2 Abhängigkeit einiger Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-1β, IL-1α, TNFα, IFNβ, IL-10, CCL-2, CCL-3 und CXCL-2 in vivo bestätigt werden. Darüber hinaus konnten erstmals in vivo MK2 Abhängigkeiten der Expression von Leukämie Inhibitorischer Faktor (LIF), Oncostatin M (OSM) und dessen Rezeptor OSMR, IL-33, Lymphotoxin B (LTB), dem Rezeptor der TNF Familie TNFRSF1A, IFNγ, CCL-7, CCL-8, CCL-11, CXCL-3, CXCL-10 und CXCL-12 beschrieben werden. Überraschender Weise haben diese Abhängigkeiten keinen Einfluss auf den Verlauf der STAT3 Aktivierung und auf die Synthese der meisten untersuchten Akutphase Proteine. Nur α-2-Makroglobulin wird auf transkriptioneller Ebene MK2 abhängig reguliert. Darüber hinaus wird die Expression von Hepcidin in MK2-/- und MK2/3-/- Tieren differenziell reguliert, wobei die Expression in MK2-/- Mäusen verstärkt und in MK2/3-/- Tieren abgeschwächt wird. Überstandstransfermodelle mit kultivierten Hepatozyten legen hierbei nahe, dass die differentielle Regulation der Hepcidin Expression durch MK2 und MK3 auf Ebene der intrazellulären Signalübertragung erfolgt und nicht durch MK2 bzw. MK3 abhängige Veränderungen der interzellulären Kommunikation verursacht wird. Die vorliegenden Daten belegen somit, dass IL-6 Typ Zytokinen bzw. Zytokinen, die MK2 abhängig reguliert werden, keine essenzielle Rolle für die LPS induzierte Aktivierung von STAT3 in der Leber zukommt. Auch kommt ihnen in vivo, anders als bisher angenommen, keine unersetzbare Bedeutung für die Regulation der durch LPS induzierten Synthese von einem Großteil von Akut-Phase Proteinen zu. Hiervon ausgenommen sind lediglich α-2-Makroglobulin und Hepcidin, wobei letzteres über noch ungeklärte Mechanismen differentiell durch MK2 und MK3 reguliert wird. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 19.09.2016 | |||||||
| Dateien geändert am: | 19.09.2016 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 28.05.2015 | |||||||
| Datum der Promotion: | 08.07.2015 |
