Dokument: Molekulare Charakterisierung und Therapieformen beim Lungenkarzinom

Titel:	Molekulare Charakterisierung und Therapieformen beim Lungenkarzinom
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3489
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060911-001489-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Rohr, Ulrich-Peter [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,90 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Stichwörter:	Lungenkarzinom, Adeno-assoziiertes Virus-Typ 2, c-kit, FHIT Genexpressionsanalyse
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Ziel der vorliegenden Arbeit war die molekulare Charakterisierung von primären Lungenkarzinomen, die Identifizierung neuer prognostischer Faktoren sowie die Etablierung eines neuen Vektorsystems, dem adeno-assoziierten Virus Typ-2 (AAV-2) zur Genersatztherapie beim Lungenkarzinom. Da wir nachweisen konnten, dass ein neues Vektorsystem, rAAV-2, einen hohen Tropismus für Lungengewebe hat, untersuchten wir die histologischen Subtypen von Lungenkarzinomen hinsichtlich ihrer möglichen Empfänglichkeit für einen rAAV-2-vermittelten Gentransfer. Es zeigte sich dabei eine hohe Affinität von rAAV-2 ausschließlich zu den nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC), da diese den Rezeptorbesatz aufwiesen, die rAAV-2 zur effektiven Infektion benötigen. Vor der Durchführung von funktionellen Experimenten entwickelten wir eine real-time PCR Methode zur Qantifizierung von genomischen und infektiösen Titern der rekombinant hergestellten AAV-2-Partikel. Für die funktionellen Untersuchungen verwendeten wir einen neuen, therapeutischen rAAV-2-Vektor, der das humane Wildtyp-p53-Gen enthält (rAAV-2-p53). Dieser therapeutische Vektor zeigte in-vitro eine signifikante Hemmung des Zellwachstums von NSCLC-Zelllinien. Weiterhin erhöhte rAAV-2-p53 die Sensitivität von Tumorzellen gegenüber dem Chemotherapeutikum Cisplatin. Die präklinischen Vorarbeiten betrachteten wir als Vorraussetzung für einen Einsatz des AAV-2-Vektorsystems im Rahmen einer klinischen Studie zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Zur individuellen Prognose des Krankheitsverlaufes für Patienten mit Lungenkarzinom und der Wirksamkeit einer bestimmten Therapie ist die Identifizierung pathophysiologisch relevanter Gene entscheidend. Die Fortschritte in der Erforschung prognostischer und prädiktiver Faktoren sind beim NSCLC mit Identifizierung von p53, k-ras oder EGFR-1 bereits erkennbar. Demgegenüber sind die Erkenntnisse von prognostisch relevanten Signalwegen beim SCLC gering. In meiner Arbeit stelle ich 2 pathophysiologisch relevante Gene vor. Dabei handelt es sich um den c-kit-Rezeptor und das „fragile histidine triad“ (FHIT)-Tumorsupperssorgen, deren Proteinexpression in 88 % bzw 62 % aller SCLC-Primärtumore immunhistochemisch nachweisbar ist. Die klinische Relevanz liegt darin, dass Patienten mit Expressionsverlust jedes einzelnen dieser beiden Gene eine signifikant schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit haben. Somit ist es möglich eine Patientengruppe zu identifizieren, die einer modifizierten Therapieform bedarf. Eine molekulare Charakterisierung der Lungenkarzinome ist durch Oligonukleotid-Mikroarray-Technologie möglich. So verglichen wir das Genexpressionsprofil von primären Lungentumoren mit normalem Lungengewebe. Mittels computerunterstützter Normalisierung und Multiklassenanalyse der Daten gelang es, 944 signifikante Gene bei SCLC und NSCLC zu identifizieren, die gegenüber dem Normalgewebe der Lunge differentiell exprimiert waren. In Abhängigkeit vom histologischen Subtyp zeigten sich Unterschiede bei solchen Genen, die an der Regulation von Proliferation und Zelladhäsion beteiligt sind. Weiterhin wiesen die Lungentumore ein individuelles Muster von Genen auf, die für Strukturproteine kodieren. Die differentielle Genexpression erlaubt eine diagnostische Unterscheidung der unterschiedlichen histologischen Lungenkarzinomentitäten auf molekularer Ebene. Darüber hinaus wurden für SCLC sowie die Adeno- und Plattenepithelkarzinome der NSCLCs Gene identifiziert, die erfolgversprechende Kandidaten für eine zielgerichtete Therapie sind.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	11.09.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	02.11.2006
Datum der Promotion:	02.11.2006