Dokument: Ein hoher Taurinlevel ist ein natürlicher zellulärer Schutzmechanismus gegen Ultraviolett B-induzierte Immunsuppression in Mäusen

Titel:	Ein hoher Taurinlevel ist ein natürlicher zellulärer Schutzmechanismus gegen Ultraviolett B-induzierte Immunsuppression in Mäusen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3480
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060822-001480-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schade, Nicole [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,06 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Esser, Charlotte [Gutachter] Prof. Dr. Mehlhorn, Hans-Peter Heinz [Gutachter]
Stichwörter:	Taurin, Osmolyt, UV, UVB, Immunsuppression, Gen-defiziente Maus, KO-Maus, Immunologie, Photoimmunologie, Kontaktsensibilisierungtaurine, osmolyte, UV, UVB, immunosuppression, gen-deficient mouse, immunology, contact hypersensitivity
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Aus vorangegangenen Studien wurde vorgeschlagen, dass die Aufnahme von Osmolyten, wie beispielsweise Taurin, Teil der UVB-induzierten Stressantwort von humanen epidermalen Hautzellen, den Keratinozyten (HNK), ist. Diese Hypothese basierte auf den Beobachtungen, dass a) UVB Strahlung die Aufregulierung des spezifischen Taurintransporters (TAUT) in den bestrahlten Keratinozyten induzierte und b) diese Aufregulierung von einer vermehrten Taurinaufnahme in diesen Zellen begleitet wurde. Unterstützend zu dieser Hypothese dokumentiert die vorliegende Dissertation, dass die Taurinaufnahme Hautzellen vor UVB-induzierten immunsuppressiven Effekten schützt. Es wird gezeigt, dass homozygote Taurintransporter-defiziente (taut –/–) Mäuse signifikant empfindlicher gegenüber UVB-induzierter Immunsuppression sind als heterozyote Taurintransporter-defiziente (taut +/–) und Wildtyp (taut +/+) Mäuse. Taut –/– Mäuse besitzen aufgrund einer Disruption des Exon-1 des murinen taut Gens keinen funktionellen Taurintransporter. 1H NMR-Spektroskopieanalysen zeigten, dass der Taurinlevel in der Haut dieser Tiere um über 90% reduziert ist verglichen mit den taut +/+ Mäusen. Taut +/– Mäuse haben eine moderatere Taurinreduktion von etwa 35%. Die UVB-Empfindlichkeit der drei Maus-Genotypen wurde im Mausohrschwellungstest am Modell der Kontaktsensibilisierung untersucht. Vergleichende Studien demonstrierten, dass taut –/–, aber nicht die taut +/– Mäuse empfindlicher gegenüber UVB-induzierter Immunsuppression sind als taut +/+ Tiere. Bei Studien zum zugrundeliegenden Mechanismus wurde herausgefunden, dass die höhere UVB-Empfindlichkeit der taut –/– Tiere nicht auf vermehrter DNS-Schädigung basiert, sondern durch stärkere UVB-induzierte Membranschädigungen, insbesondere durch eine erhöhte Freisetzung des Lipidmediators Plättchen-aktivierender Faktor (PAF) bzw. PAF-ähnlicher Lipide aus der Zellmembran ausgelöst wird. Vermutlich über eine Aktivierung des PAF-Rezeptors folgt die Aufregulierung immunsuppressiver löslicher Faktoren wie Interleukin-10, dessen Level in UVB-behandelten Keratinozyten aus taut –/– Mäusen im Vergleich zu denen der taut +/+ Tiere zum Einen erhöht, zum Anderen dosisabhängig reguliert war. Behandlungen mit einem spezifischen PAF-Rezeptor-Antagonisten hoben die UVB-induzierte Immunsuppression in taut –/– Mäusen auf, jedoch nicht in den beiden anderen Genotypen. PAF selbst löste dagegen Immunsuppression aus unabhängig von der Ausprägung des taut. Die hier vorgestellten Befunde weisen darauf hin, dass UVB-Bestrahlung bei Taurinmangel zu einer gesteigerten Freisetzung von PAF aus der Keratinozytenzellmembran, zur PAF-Rezeptoraktivierung und in Folge zur Immunsuppression führt. Es konnte erstmalig gezeigt werden, 1. dass die Empfindlichkeit gegenüber UVB-induzierter Immunsuppression in vivo in Mäusen abhängig ist von der Taurinkonzentration in der Haut und Taurin damit eine wichtige regulatorische Rolle in der UVB-induzierten Immunsuppression einnimmt. Und 2., dass der wichtigste molekulare Schutzmechanismus des Taurins vor der UVB-induzierten Immunsuppression eine Reduktion von Zellmembranschäden durch UVB-Strahlung ist. Zusammengenommen lässt sich schlussfolgern, dass ein physiologischer Taurinspiegel in der Haut neben der DNS-Reparatur, Antioxidantien und Pigmentierung ein zusätzlicher endogener Schutzmechanismus von Hautzellen gegenüber UVB-induzierten Schädigungen ist. Previously it was proposed that uptake of osmolytes such as taurine is part of the stress response of human epidermal keratinocytes induced by ultraviolet (UV) B radiation. This hypothesis was based on the observation that (i) ultraviolet (UV) B radiation induced the expression of TAUT, the specific transporter for taurine, in longterm cultured normal human keratinocytes (HNK) and that (ii) this upregulation was associated with an increased uptake of taurine into irradiated cells. In support of this hypothesis here it is reported that taurine uptake protects skin cells against UVB radiation-induced immunosuppressive effects. It is shown that taurine transporter deficient (taut -/-) mice are significantly more sensitive towards UVB radiation induced immunosuppression compared to heterozygous and wild type mice. Taut -/- mice, which had been generated through disruption of exon 1 of the murine TAUT gene, have more than a 90% reduction of taurine levels in the skin compared to wild type (taut +/+) mice. Taut +/- mice have a milder reduction of the skin’s taurine level of about 35%. The susceptibility of these three different mouse strains towards UVB radiation-induced immunosuppression was measured by their capacity to mount a contact hypersensitivity response after exposure to increasing doses of UVB radiation prior to sensitization with the hapten dinitrofluorbenzene (DNFB). Comparative studies of the ear swelling response revealed that taut -/- mice, but not taut +/- mice were more susceptible towards UVB radiation-induced immunosuppression than taut +/+ mice. Therefore one may propose that taurine uptake is involved in skin protection against UVB-induced immunosuppression. In further studies the underlying molecular mechanisms were investigated. In general, UVB-induced immunosuppression is thought to result from (i) DNA damage, in particular the formation of cyclobutyl pyrimidine dimers (CPDs), and (ii) membrane damage leading to the formation of platelet activating factor (PAF) and subsequently to the generation of immunosuppressive cytokines like interleukin-10 (IL-10). Performing CPD measurements higher sensitivity to UVB-induced DNA damage in the skin of taut -/- mice could not be detected. Since PAF can be generated from keratinocyte cell membrane phospholipids and taurine can strongly bind to phospholipids, it was asked whether increased susceptibility of taut -/- mice towards UVB was detectable at the level of PAF production. It was found that keratinocytes isolated from taut -/- mice produced higher levels of PAF upon UVB treatment as compared with keratinocytes from taut +/+ and taut +/- mice. Likewise, UVB-irradiated keratinocytes of taut -/- mice expressed higher levels of IL-10 as compared with irradiated cells from taut +/+ mice. In addition it was observed that treatment of taut -/- mice with a PAF receptor antagonist abrogated their increased sensitivity towards UVB-induced immunosuppression. PAF itself, however, induced immunosuppression, irrespective of the expression of TAUT. These findings indicate that taurine deficiency results in elevated release of PAF or PAF-like lipids from keratinocyte cell membranes upon UVB exposure and as a consequence to immunosuppression. Taken together these studies suggest that taurine uptake – similar to DNA repair, antioxidation and pigmentation – is critically involved in endogenous photoprotection of skin cells against UVB radiation-induced detrimental effects.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	22.08.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	22.06.2006
Datum der Promotion:	22.06.2006