Dokument:
Der Einfluss klinisch relevanter, entzündungshemmender Substanzen
und Antibiotika auf die IDO-Aktivität der Makrophagen
| Titel: | Der Einfluss klinisch relevanter, entzündungshemmender Substanzen und Antibiotika auf die IDO-Aktivität der Makrophagen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3470 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20060802-001470-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Worku, Daniel [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. MacKenzie, Colin Rae [Gutachter] Prof. Dr. Schroten, Horst [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Makrophagen, IDO, IFN-gamma, GAS, antiinflammatorische Substanzen, Antibiotika, Bakteriostase, Zytokine, Ampicillin, Indomethacinmacrophages, IDO, IFNgamma, GAS, anti-inflammatory agents, anibiotics, bacteriostasis,cytokine, ampicillin, indomethacin | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Makrophagen können mittels verschiedener Mechanismen das Wachstum intrazellulärer Parasiten und extrazellulärer bakteriellen Erregern hemmen. Hierzu gehört unter anderem das Enzym Indolamin-2,3-dioxygenase (IDO), welches L-Tryptophan zu N-Formylkynurenin verstoffwech-selt. Durch den hierdurch entstanden Mangel der essentiellen Aminosäure L-Tryptophan, wird die Wachstumshemmung der Parasiten und Bakterien verursacht. Eine anschließende Supplementation mit L-Tryptophan hebt die Hemmung auf und erzeugt ein erneutes Wachstum der Erreger. Die Induktion der IDO wird durch IFN-gamma am stärksten stimuliert und unterliegt komplexen zytokingesteuerten Immunregulationen. In dieser Arbeit wurde die IFN-gamma -abhängige IDO-Induktion und die Bakteriostase der Gruppe A Streptokokken (GAS) in Makrophagen von Nabelschnurblut (CBMDM) und von gesunden er-wachsenen Spendern (PBMDM) untersucht. Von großem Interesse war der Einfluss von verschiedenen Zytokinen und zwei häufig in der Klinik als Therapeutikum eingesetzten anti-inflammatorischen Substanzen, Hydorcortison und Indomethacin auf die IDO-Aktivität und die IDO-iduzierte Bakteriostase der GAS. Vor dem Hintergrund, dass es unter Antibiotikatherapie häufig Zeitintervalle zwischen den Medikamenteneinnahmen vorkommen, die durch eine sub-inhibitorische Konzentration am Entzündungsort gekennzeichnet sind, wurde ferner der Effekt dieser sub-inhibitorischen Antibiotikakonzentrationen auf die IDO-induzierte Bakteriostase anhand von Ampicillin untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Stimulation der CBMDM und PBMDM mit IFN-gamma das Bakterienwachstum der GAS hemmt. Die Bakteriostase konnte mit einer Substitution von L-Tryptophan aufgehoben werden, und war somit ein hinreichender Beweis für eine IDO-induzierte Bakteriostase. Eine Kostimulation mit IL 4, IL 10, TGF-beta und Indomethacin hemmt die IDO-Aktivität und konsekutiv die Bakteriostase in CBMDM und PBMDM. Ampicillin in sub-inhibitorischer Konzentration verstärkt die IDO-induzierten Bakteriostase der GAS. Überraschend ist die Verstärkung der IDO-Aktivität durch Hydrocortisone in CBMDM, aber nicht in PBMDM. Die Ver-stärkung der IDO-Aktivität geht jedoch nicht mit einer verstärkten Bakteriostase einher. Diese Erkenntnisse lassen vermuten, dass die Therapie mit Indomethacin klinisch relevante bakterielle Infektionen begünstigt, da sie die IDO-basierte bakterielle Bekämpfung der Makrophagen negativ beeinflusst. Im Gegensatz herzu dürfte die sub-inhibitorische Konzentration von Ampicillin in Infektionsgebieten in denen zahlreiche IFN-gamma-stimulierte Makrophagen vorherrschen, eine unterstützende Rolle spielen.Induction of IDO is also under strict control by the immune system and we have previously shown that there are a number of cytokines involved in the down-regulation of IDO induction. In clinical practice anti-inflammatory substances and antibiotics are commonly used and may influence the outcome of bacterial infection. We analysed the IFNgamma-dependant IDO induction and bacteriostasis of Staphylococcus aureus and Group A Streptococcus (GAS) in monocyte-derived-macrophages (MDM) from cord blood and peripheral blood of healthy adult donors with attention to the effect of down-regulatory cytokines and of two commonly used anti-inflammatory agents, hydrocortisone and indomethacin, on both IDO activity and bacterial growth. In addition to this we were interested in the effect of sub-inhibitory concentrations of the antibiotic ampicillin on this IDO-mediated effect, the premise being that for a substantial period of antibiotic therapy the infection site is exposed to sub-inhibitory concentrations of antibiotic. We found that after stimulation with IFNgamma, MDM inhibited streptococcal growth. This was due to IFNgamma-induced IDO activity as demonstrated by reconstitution of growth by supplemental tryptophan. This IDO-mediated bacteriostasis was inhibited by the cytokines IL-10, IL-4 and TGFbeta. Furthermore, addition of indomethacin to IFNgamma stimulated MDM also resulted in the abrogation of the IDO-induced bacteriostasis, a result of the inhibition of IDO induction. Surprisingly, co-stimulation with hydrocortisone and IFNgamma apparently increased the IDO activity in cord blood MDM, but had no effect on the IDO-activity of adult peripheral blood MDM. Bacteriostasis in cord blood MDM, on the other hand, was not affected by co-stimulation with hydrocortisone. Ampicillin, in sub-inhibitory concentrations had no effect on the IDO activity itself but did have a synergistic effect on the IDO-induced bacteriostasis in MDM cultures. We conclude that therapy with indomethacin may increase the risk of clinically important bacterial infection due to the inhibition of the IDO-induced bacteriostasis. In addition sub-inhibitory concentrations of ampicillin may play a role in the area of infection where IFNgamma stimulated macrophages are to be found in abundance. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 02.08.2006 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 09.06.2006 | |||||||
| Datum der Promotion: | 09.06.2006 |
