Dokument: Untersuchungen zur Rolle verschiedener Serinkinasen bei der Entstehung der Insulinresistenz

Titel:	Untersuchungen zur Rolle verschiedener Serinkinasen bei der Entstehung der Insulinresistenz
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3445
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060706-001445-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Stosik, Magdalene [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,57 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Eckel, Jürgen [Gutachter] Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter]
Stichwörter:	Diabetes mellitus, Insulinresistenz, Serinphosphorylierung, IKK, JNK, PKC, IRS-1, Hsp90, Akt
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Eine inhibitorische Serinphosphorylierung des Insulinrezeptorsubstrats zählt zu den möglichen Ursachen der Insulinresistenz. In der vorliegenden Arbeit wurde das Serin 570 des IRS-1 in vitro als spezifische Phosphorylierungsstelle der PKCζ bestätigt. Desweiteren konnte erstmalig eine Phosphorylierung der PI3-Kinase bindenden Domäne des IRS-1 durch die inflammatorische Kinase IKK in vitro belegt werden. Im Zellmodell konnte keine inhibitorische Auswirkung von aktivierten Serinkinasen IKK und JNK auf die Insulinsignaltransduktion in Myoblasten beobachtet werden. Es wurde keine detektierbare Phosphorylierung des endogenen IRS-1 an Serin 307 festgestellt. Offenbar reicht eine erhöhte IKK- bzw. JNK-Aktivität als alleiniger Faktor nicht aus, um eine Insulinresistenz in den untersuchten Myoblasten zu verursachen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein zelluläres Resistenzmodell etabliert. Eine über-Nacht Behandlung von Myoblasten mit hohen Glucose- und Insulinmengen hatte eine dramatische Insulinresistenz zu Folge. Die induzierte Signalhemmung trat auf der Ebene von Akt erstmalig in Erscheinung. Die folgende Signalweiterleitung in Richtung Glucoseaufnahme und Glycogensynthese war ebenfalls signifikant beeinträchtigt. Durch Inhibitionsversuche und transiente Überexpression konnte belegt werden, dass die Serinkinasen IKK, JNK, GSK3, mTOR sowie PKC-Isoformen α, β, γ, δ, ε, η und ζ an der Entstehung der induzierten Insulinresistenz nicht beteiligt sind. Eine Hemmung des Akt-Chaperons Hsp90 mit einem Geldanamycin-Analogon führte zu einer deutlichen Abnahme der induzierbaren Resistenz. Das Hsp90 scheint die Aktivität der Akt in resistenten und nicht-resistenten Zellen auf unterschiedliche Weise zu modulieren. In unbehandelten Zellen konnte nach einer Inhibition von Hsp90 eine Abnahme der Akt Dephosphorylierung beobachtet werden. Im Resistenzmodell hingegen bewirkte die Hemmung des Hsp90 einen von der Dephosphorylierungsrate unabhängigen Anstieg der insulinvermittelten Akt Phosphorylierung. Eine weitergehende Untersuchung der Wirkmechanismen von Hsp90 im Kontext der Insulinresistenz könnte neue Perspektiven für die Therapie von Diabetes mellitus eröffnen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	06.07.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	05.07.2006
Datum der Promotion:	05.07.2006