Dokument: Aktivierung des Akt/FoxO-Signalweges durch Insulin und Schwermetallionen: transkriptionelle Regulation der Biosynthese von Selenoprotein P

Titel:	Aktivierung des Akt/FoxO-Signalweges durch Insulin und Schwermetallionen: transkriptionelle Regulation der Biosynthese von Selenoprotein P
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3443
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060704-001443-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Walter, Philippe [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,36 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Dr. Klotz, Lars-Oliver [Gutachter] Prof. Dr. Ganter, Christian [Gutachter]
Stichwörter:	Kupfer, Zink, Selen, Selenmetabolismus, Signaltransduktion, oxidativer Stress, Leberzellen, Gehirnzellen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Der Akt/FoxO-Signalweg reguliert in menschlichen Zellen das Gleichgewicht zwischen Proliferation und Apoptose. Durch FoxO-Transkriptionsfaktoren induzierte Stimulation der Synthese antioxidativer Enzyme sorgt dabei für einen Schutz der Zelle vor reaktiven Sauerstoffspezies, die zur oxidativen Schädigung von Biomolekülen führen und somit Zelltod oder Karzinogenese Vorschub leisten können. Die Identifizierung neuer Zielgene sowie bisher unbekannter Stimuli zur Aktivierung dieses Signalweges sind daher von großem Interesse. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte mit dem Gen des Selenoproteins P ein neues Zielgen des Akt/FoxO-Signalweges identifiziert werden. Selenoprotein P ist ein Protein, welches sowohl für den Selentransport aus der Leber in extrahepatische Gewebe verantwortlich ist, als auch selber antioxidative Eigenschaften besitzt. Es wurde auf Ebene der Promoteraktivität, der Transkription sowie auf Proteinebene nachgewiesen, dass der Transkriptionsfaktor FoxO1a die Biosynthese von Selenoprotein P in Leberzellen stimuliert. Dabei wurden im Selenoprotein P-Promoter zwei FoxO-bindende Elemente identifiziert und deren Einfluss auf die Promoter-Aktivität analysiert. Es konnte auch gezeigt werden, dass in Leberzellen die Produktion von Selenoprotein P durch Insulin, welches durch Aktivierung von Akt zur Hemmung der transkriptionellen Aktivität von FoxO1a führt, stark abgeschwächt wird. Diese Daten sprechen für eine Verknüpfung des Insulinstoffwechsels mit der Selenhomöostase über die Regulation der Produktion von Selenoprotein P durch die Leber. Die Versorgung des Gehirns mit Selen erfolgt unabhängig von der Leber. In humanen Astrocytomzellen konnte eine Regulation der Produktion von Selenoprotein P über die Phosphoinositid 3´-Kinase (PI3K) festgestellt werden, wobei im Unterschied zur Leber FoxO1a nicht beteiligt zu sein scheint. In der vorliegenden Arbeit wurde zudem nachgewiesen, dass Behandlung von Hepatom- oder Astrocytomzellen mit Cu(2+) oder mit Zn(2+) zur Aktivierung von Akt über PI3K führt. Sowohl Kupfer- als auch Zinkionen haben somit insulinmimetische Wirkung. Entsprechend führte Inkubation von Hepatomzellen mit Cu(2+) oder Zn(2+) zur Inaktivierung von FoxO1a. In Übereinstimmung damit führte Inkubation von Hepatomzellen mit Cu(2+) zu einer Abschwächung von Promoteraktivitäten des als FoxO-Zielgen bekannten Gens der Glucose 6-Phosphatase und des hier als Zielgen nachgewiesenen Gens des Selenoproteins P. Dabei konnte gezeigt werden, dass diese negative Regulation FoxO-responsiver Promotoren durch Cu(2+) auch unabhängig von PI3K und Akt erfolgt. Die Regulation von FoxO-Transkriptionsfaktoren durch Kupferionen und die Modulation der Expression des im Selenstoffwechsel zentralen Selenoproteins P durch FoxO1a legen einen Zusammenhang zwischen Kupfer- und Selenhomöostase nahe.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie
Dokument erstellt am:	04.07.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	23.06.2006
Datum der Promotion:	23.06.2006