Dokument: Entwicklung und Charakterisierung von orodispersiblen Polymerfilmen mit suspendiertem Arzneistoff
| Titel: | Entwicklung und Charakterisierung von orodispersiblen Polymerfilmen mit suspendiertem Arzneistoff | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=34428 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20150707-082348-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Wörtz, Christina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Dr. h.c. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ziel der vorliegenden Arbeit war die Herstellung und Charakterisierung von orodispersiblen Polymerfilmen mit schwer wasserlöslichen Modellarzneistoffen. Die Modellarzneistoffe wurden hinsichtlich ihrer Löslichkeit in Wasser und der therapeutischen Dosierung gewählt. Tadalafil und Loperamid wurden als niedrigdosierte Arzneistoffe mit Dosierungen zwischen 0,5–10 mg/6 cm² Film und Ibuprofen als Beispiel für Filme mit höherer Beladung (25–100 mg/6 cm² Film) für den Einsatz im pädiatrischen Bereich ausgewählt.
Zunächst wurden Placebo–Lösungen sowie –Filme hergestellt und charakterisiert, um den Konzentrationsbereich für die eingesetzten Polymere zu beurteilen. Es war nicht möglich, einen einheitlichen Viskositätsbereich zu bestimmen, in welchem ein Film mit den gewünschten Anforderungen resultierte, da die Eigenschaften von weiteren Faktoren abhingen, wie z.B. dem Weichmacheranteil bzw. der Oberflächenspannung der Lösung. Es war allerdings möglich, einen Konzentrationsbereich für jedes untersuchte Polymer festzulegen, bei welchem die hergestellte Lösung zu einem geeigneten Film führte. Die Suspensionen wurden hinsichtlich ihrer Stabilität beurteilt und zeigten wie erwartet mit steigender Viskosität eine langsamere Partikelsedimentation. Im Allgemeinen wurden für alle Arzneistoffe die arzneistoffhaltigen Filme trotz des suspendierten Arzneistoffes als homogen und flexibel bewertet. Filme mit höheren Beladungen zeigten allerdings häufig eine raue Oberfläche und waren teilweise brüchig. Bis auf einige Filme, welche entweder klebrig waren oder eine hohe Beladung aufwiesen, zeigten alle Filme einen schnellen Zerfall innerhalb von 60 Sekunden. Bis auf einige Ausnahmen bestanden alle Formulierungen die Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehaltes. Die Lagerstabilität war bei 21 °C/45 % r.F. für alle Formulierungen gegeben. Die Lagerstabilität bei 40 °C/75 % r.F. hingegen war nicht für alle Formulierungen gegeben. So waren bei den Tadalafil–Filmen die Formulierungen mit Gummi arabicum als Verdickungsmittel stabil, Formulierungen ohne Gummi arabicum hingegen nicht. Dieser Zusammenhang müsste in weiteren Untersuchungen überprüft werden. Bei einigen Ibuprofen–Formulierungen kam es zur Abnahme des Gehaltes, welches möglicherweise mit einer Sublimation des Arzneistoffes zusammenhängt. Auch nicht alle Loperamid–Formulierungen entsprachen den Anforderungen des Arzneibuchs bezüglich des Gehalts der Filme nach Lagerung. Aus diesem Grund ist eine Lagerung bei konstanten Bedingungen, z.B. 21 °C/45 %r.F., optimaler Weise in Aluminiumsachets verpackt, empfehlenswert. Der Einsatz von Loperamid als Modellarzneistoff führte zu unterschiedlichen polymorphen Formen, abhängig davon, welches Polymer für die Filmherstellung eingesetzt wurde. HPMC–Formulierungen enthielten Polymorph I, wohingegen HPC–Filme Polymorph II enthielten. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass sich die polymorphen Formen in ihren Kristallstrukturen unterscheiden, mit isometrischen Kristallen für Polymorph I und nadelförmigen Kristallen für Polymorph II. Die Umwandlung von Polymorph I zu Polymorph II konnte durch Zugabe von Traganth unterbunden werden, falls Traganth der Suspension zuerst zugesetzt wurde. Bei Zugabe von HPC vor Traganth, kam es zu einer Umwandlung von Polymorph I zu Polymorph II. Der Mechanismus der Umwandlung zu Polymorph II bzw. der Unterbindung der Umwandlung durch Traganth bleibt ungeklärt. Eine mögliche Ursache stellt die veränderte Löslichkeit des Loperamids in HPC–Formulierungen dar. Hinsichtlich der Loperamid–Formulierungen führten insbesondere HPMC sowie der HPC–Typ LF als filmbildende Polymere zu Filmen mit den gewünschten Eigenschaften. HPC–Filme wurden mittels statistischer Versuchsplanung evaluiert. Geringe Veränderungen der Faktoren bzw. im Herstellungsprozess führten zu hohen Streuungen in den Messergebnissen und machten einen Vergleich nur schwierig möglich. Die Entwicklung orodispersibler Filme mit schwer wasserlöslichem Arzneistoff in kristalliner Form wurde erfolgreich durchgeführt. Durch die Verwendung unterschiedlicher Polymere und den Einsatz von drei Modellarzneistoffen mit unterschiedlichen Eigenschaften, war die Entwicklung verschiedener Filme mit den gewünschten Eigenschaften möglich. Die Forschungsergebnisse dieser Arbeit stellen die Möglichkeit des Einsatzes kristalliner Arzneistoffe in suspendierter Form in Filmformulierungen heraus.The aim of this work was the preparation and characterization of orodispersible polymer films with poorly water–soluble model drugs. The model drugs were chosen with regard to their solubility in water and their therapeutic dose. Tadalafil and loperamide were selected as low–dose drugs at doses of 0.5–10 mg/6 cm² film and ibuprofen as an example for films with higher loadings (25–100 mg/6 cm² film) for the use in pediatric patients. Placebo–solutions as well as –films were initially prepared for film casting and characterized in order to assess the concentration range for the utilized polymers. It was not possible to define a specific viscosity range at which a solution always led to an appropriate film due to the dependency on other factors, such as the plasticizer content and the surface tension of the solution. It was possible, however, to define a range of concentrations for each tested polymer, wherein the produced solution led to a suitable film. The suspensions were assessed for their stability and, as expected, showed slower particle sedimentation with increasing viscosity. In general, the drug–containing films were evaluated to be homogeneous and flexible, despite the presence of suspended drug. Films with higher loadings, however, often showed a rough surface and were partly brittle. Except for a few films that were either sticky or had a high loading, all films showed rapid disintegration within 60 seconds. With few exceptions, all formulations met the requirements of the European Pharmacopoeia regarding content uniformity. Storage stability was not given for all formulations at 40 °C/75 % r.h. Tadalafil–films containing arabic gum as thickener were stable, whereas films without arabic gum were not stable. This relationship needs to be verified in further studies. Some ibuprofen–films showed a decrease in API content after storage, which may be related to a sublimation of the drug. Furthermore, not all loperamide–formulations met the requirements of the European Pharmacopoeia after storage. For this reason, storage at constant conditions, such as 21 °C/45 % r.h., ideally packed in aluminium sachets is recommended. The use of loperamide as model drug resulted in different polymorphic forms, depending on the polymer used. HPMC–formulations contained polymorph I, whereas HPC–films contained polymorph II. It was first shown that the polymorphic forms differ in their crystal structures; isometric crystals were shown for polymorph I and needle–shaped crystals for polymorph II. Tragacanth was able to prevent the transformation to polymorph II, if it was dissolved first before HPC. When HPC was added to the suspension first, the conversion to form II occurred, even after further addition of tragacanth. Regarding loperamide, particularly HPMC and HPC LF as film-forming polymers led to films with the desired properties. HPC–films were evaluated using statistical experimental design. Minor changes of the factors or in the manufacturing process led to high variations in the measurement results. The development of orodispersible films containing a poorly soluble API in crystalline form was successfully achieved. By polymer screening and the use of three model drugs with different properties, the development of various films with the desired properties was feasible. The findings of this work highlight the possibility of using crystalline drugs in suspended form in film formulations. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 07.07.2015 | |||||||
| Dateien geändert am: | 07.07.2015 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 24.03.2015 | |||||||
| Datum der Promotion: | 27.04.2015 |
