Dokument: Genetic factors in the autoimmune disease multiple sclerosis

Titel:	Genetic factors in the autoimmune disease multiple sclerosis
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3426
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060619-001426-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Goertsches, Robert [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,64 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Knust, Elisabeth [Gutachter] Prof. Dr. Beye, Martin [Gutachter]
Stichwörter:	Autoimmunerkrankung, Multiple Sklerosis, polygenetisch, Genomkartierung, Suszeptibilitätsgene, Kandidatengen, Kopplungsungleichgewicht, Haplotyp, MetalloproteinaseAutoimmune disease, multiple sclerosis, polygenetic, genome screen, susceptibility gene, candidate gene, linkage disequilibrium, haplotype, metalloproteinase
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche demyelinisierende Erkrankung, die auf das zentrale Nervensystem (ZNS) begrenzt ist. Diese Krankheit, die wahrscheinlich eine autoimmune Genese hat, ist die häufigste Ursache chronischer neurologisch bedingter Invalidität bei jungen Erwachsenen. Anhand epidemiologischer Studien wurden neben Umwelteinflüssen in der Ätiologie der MS den genetischen Faktoren ein bedeutender Anteil beigemessen. Diese Dissertation befasst sich mit genanntem genetischen Beitrag. Am Institut für Klinische Neuroimmunologie des Universitätshospitals Vall d´Hebron in Barcelona, Spanien, wurden DNA Proben von MS Patienten und gesunden Probanden isoliert und gelagert. Anhand fluorometrischer Messungen wurden exakte DNA-Pools von 200 MS Patienten (klinische Subformen: schubförmig-remittierend und sekundär chronisch progredient; RRMS und SPMS) und 200 Kontrollindividuen angefertigt, die einem genomweiten Screening mittels 5546 Mikrosatelliten (STR) DNA Markern unterzogen wurden. Durch ein empirisches Maß wurden 472 Marker als potentiell zwischen den Gruppen unterschiedlich verteilt befunden und erneut genotypisiert, so daß 191 zweifach evidente genomische Loci als Kandidatenregionen für genetische Prädisposition in MS deklariert wurden. Sieben dieser STR Marker wurden an individuellen DNA Proben von MS Patienten (n=186) und Gesunden (n=186) auf den Typ I Fehler getestet. 71,4% Validierungserfolg erlaubt die Einstufung als funktionierendes experimentelles Systems. Weiterhin wurde eine komplementäre heuristische Analysemethode, die “verschiebbaren Fenster” (“Sliding windows”), angewandt, anhand dessen sich die räumliche Akkumulierung signifikanter Marker im Genom bestimmen ließ. Aus 4851 informativen Markern des angeführten STR-Screens wurden 460 signifikante Marker gefiltert, die in 75 Loci verschiedener Größe verteilt waren. In diesen Regionen befanden sich 284 Gene, von denen 142 als primär relevant hinsichtlich autoimmunologischer Mechanismen galten. Zwei biologisch plausible Kandidatenregionen, 3p25.3 und 10q22.1, wurden zur Erstellung einer hochauflösenden Genomkartierung in MS und Gesunden gewählt. Mittels insgesamt 572 Individuen, 24 single nucleotid polymorphism (SNP) Markern und einer 2-Stufen Strategie - Primärscreen und anschliessende Resolutionserhöhung durch zusätzliche DNA Proben und SNP Markern - konnten jeweilige genomischen Strukturen durch Beschreibung des Kopplungsungleichgewichts (LD, linkage disequilibrium) zwischen benachbarten Markern eingehend charakterisiert werden. Es wurden fünf block-ähnliche Sequenzen detektiert. Ferner wurden durch statistische Tests an etablierten Daten vier “tag”-SNPs und mehrere rekonstruierte Gen-Haplotypen bestimmt, die genetische Assoziationen mit RRMS beziehungsweise einer weiteren klinischen Subform, der PPMS (primär chronisch progrediente MS), aufwiesen. Zusammenfassend gilt, daß diese Arbeit zwei interessante statistisch signifikante Kandidatengene, die Metalloproteinase ADAMTS14 und das offene Leseraster C10orf27 in 10q22.1, als pathogenetische Faktoren in der MS spanischer Patienten vorschlägt. Außerdem liefert sie eine Liste vielversprechender MS-Kandidatengene, deren Überprüfung anhand gen-basierter Haplotypen empfohlen wird. In Anbetracht der polygenetischen Natur der Autoimmunkrankheit wird es weiterhin schwierig sein, die angenommene Vielzahl an moderat wirkenden Genen zu bestimmen. After a genome-wide screen for association with the autoimmune disease multiple sclerosis (MS) applying 5546 microsatellite markers, 191 displayed evidence twice for a genetic predisposition to afflict the disease. Seven of these 191 markers were genotyped on individual DNA samples and in part consolidated screen-derived findings (type I error: 28,6 %). The application of a heuristic sliding windows approach disclosed 75 regions of interest that contain 284 known genes. Two biologically plausible candidate regions on 3p25.3 and 10q22.1 were tested with 24 single nucleotid polymorphism (SNP) markers. Fine-scale mapping included the description of linkage disequilibrium (LD) between contiguous SNPs which provided information about structure (LD pattern revealed five block like regions) and dependency in respective genomic regions. Finally, the computational reconstruction of gene-based haplotypes allowed for statistical inferences of certain haplotypes in association with stratified clincial subcategories of MS (RRMS and PPMS, respectively) and the indication of potential tag SNPs. The main results of completed study are the identification of the candidate genes metalloproteinase ADAMTS14 and C10orf27 at 10q22.1. Both demonstrated genetic association with MS, independently and in conjunction, and therefore imply genuine contributions to MS pathogenesis.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	19.06.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	20.04.2006
Datum der Promotion:	20.04.2006