Dokument: Entwicklung eines neuen Parametersatzes für die Anwendung partieller Löslichkeitsparameter auf Arzneistoff-Polymer-Systeme

Titel:	Entwicklung eines neuen Parametersatzes für die Anwendung partieller Löslichkeitsparameter auf Arzneistoff-Polymer-Systeme
Weiterer Titel:	Development of a new parameter set for the application of partial solubility parameters for drug-polymer-systems
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=34192
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20150416-102735-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Just, Susann [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,25 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 16.04.2015 / geändert 16.04.2015
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Charakterisierung von Interaktionen zwischen Arzneistoffen und Polymeren und deren Phasenverhalten ist eine Herausforderung in der Arzneiformentwicklung. Eine praktikable Vorhersage dieser Interaktionen sollte mit einem geringen rechnerischen sowie experimentellen Aufwand einhergehen. Ohne experimentelle Daten und mit einfachen Rechenoperationen ermöglichen Gruppenbeitragsmethoden die Bestimmung des dreidimensionalen Löslichkeitsparameters für Reinstoffe. Auf Arzneistoff-Polymer-Systeme angewendet, waren die Löslichkeitsvorhersagen aber häufig unbefriedigend. Erstmals wurde in dieser Arbeit ein Parametersatz allein auf der Basis von pharmazeutischen Hilfs- und Arzneistoffen abgeleitet. Dadurch konnten typische Molekülstrukturen berücksichtigt und relevante funktionelle Gruppen, wie verschiedene Amide und Ester, eingeführt werden. Einige Gruppen wurden noch nicht untersucht und können daher nicht mit dem neuen Parametersatz abgebildet werden. So fehlen zum Beispiel Nitro- und Nitrilgruppen sowie Brom- und Iod-Substituenten. Unberücksichtigt blieben auch ionische Gruppen, die eine Berechnung von Arzneistoffsalzen erlauben würden. Die Ableitung der Gruppenbeiträge erfolgte duch iterative Anpassung an zwei verschiedene experimentelle Datensätze: 33 Gruppen basieren auf partiellen Löslichkeitsparametern von pharmazeutischen Feststoffen; die anderen drei Gruppen wurden von Feststofflöslichkeiten durch einen Optimierungsalgorithmus abgeleitet, da experimentelle Löslichkeitsparameter nicht verfügbar waren. Zu einem Parametersatz zusammengefügt scheinen die Gruppenbeiträge jedoch nicht mehr kompatibel zu sein. Um dieses Kompatibilitätsproblem weiter zu untersuchen, könnte versucht werden einen Parametersatz ausschließlich von Löslichkeitsdaten abzuleiten und diesen mit dem in dieser Arbeit vorgeschlagenen zu vergleichen. Noch sind dafür nicht genug Löslichkeitsdaten verfügbar, die zudem die große Vielfalt an funktionellen Gruppen in Arzneistoffen abdecken würden. Die intramolekulare Wechselwirkung funktioneller Gruppen stellt eine Herausforderung für die Anwendung der Gruppenbeitragsmethode dar. Regeln zur konsistenten Zerlegung der Moleküle wurden in der Literatur bisher kaum diskutiert, was die Anwendung der Gruppenbeiträge erschwert. Die Zerlegung der Moleküle, welche zur Ableitung der Gruppenbeiträge verwendet wurden, wurde daher ausführlich diskutiert. Es wurden zudem konkrete Hinweise zum Vorgehen bei der Zerlegung in funktionelle Gruppen vorgeschlagen, die die Ermittlung der partiellen Löslichkeits-parameter erleichtern soll. Der neue Parametersatz wurde zur Löslichkeitsvorhersage in flüssigen und festen Polymeren verwendet. Die Vorhersagekraft des neuen Parametersatzes war überlegen für Lösungen im flüssigen Polyethylenglykol, in der Polyethylenglykolschmelze und in Diethylenglykol im Vergleich zu bekannten Gruppenbeitragsmethoden. Die Vorhersagekraft für Lösungen in Ethylenglykol und in Polycaprolactonen nahm für alle Gruppenbeitragsmethoden deutlich ab. Weitere Experimente, besonders mit anderen unpolaren Polymeren, könnten helfen diese Ergebnisse zu erklären. Für die Vorhersage im festen Zustand sind nur wenige Experimente verfügbar. In der Literatur wurden scheinbare Löslichkeiten von Carbamazepin, Fenofibrat, Itraconazol und Naproxen in verschiedenen pharmazeutischen Polymeren berichtet. Zusätzlich wurden eigene Polymerfilme mit Ibuprofen hergestellt und die Rekristallisation des Arzneistoffs mikroskopisch beurteilt. Als neuer Arzneistoff wurde zusätzlich Lopinavir in physikalschen Mischungen mit hinsichtlich der Phasenlage in der Schmelze ausgewertet. In vielen Fällen wies der neue Parametersatz eine hohe oder sogar die höchste Vorhersagekraft unter den Gruppenbeitragsmethoden auf. Zudem waren seine Vorhersagen weniger variabel und damit zuverlässiger. Dennoch bleibt die Löslichkeitsbestimmung in festen Polymersystemen problematisch. Solange keine prädiktiveren Methoden gefunden und durchgeführt werden, steht die Entwicklung eines Vorhersagemodells für diese Systeme auf keiner festen Basis. Um die Feststoffeigenschaften Schmelztemperatur und Schmelzenthalpie zu berücksichtigen, wurden die partiellen Löslichkeitsparameter in die reguläre Löslichkeitsgleichung eingesetzt. Zudem wurde das erweiterte FH-HSP-Modell angewendet, dessen Löslichkeitsgleichung zusätzlich einen Entropieterm enthält. Keines der beiden Löslichkeitsmodelle erzielte eine quantitative Vorhersage der Arzneistofflöslichkeiten in flüssigen Polymeren. Auch in der Vorhersage der scheinbaren Löslichkeiten in Polymerfilmen und Schmelzextrudaten brachte keines der beiden einen Vorteil. Vielmehr sank die Vorhersage-kraft, wenn der Einfluss der Löslichkeitsparameter auf das Ergebnis durch Variation der Gleichung vermindert wurden. Für die Vorhersage der Arzneistofflöslichkeit in Polymeren mittels partieller Löslichkeitsparameter scheint der neue Parametersatz zu diesem Zeitpunkt die zuverlässigste Berechnungsgrundlage zu sein, und bleibt dabei schnell und einfach anzuwenden. Drug development poses many challenges; among them are the characterisation of the interactions between drug and polymer molecules and their phase behavior. A minimum of experimental and computing effort is desired for the prediction of these interactions. Using simple mathematics and no experimental data, group contribution methods allow the calculation of the three-dimensional solubility parameter for pure compounds. But when applied to drug-polymer systems, their predictive power was often insufficient. For the first time, a new parameter set was derived on the basis of drugs and pharmaceutical excipents only, thereby considering characteristic molecular structures and relevant functional groups such as different carboxamides and esters. Some functional groups, however, are not yet investigated and therefore cannot be calculated by the new parameter set: for example, nitro and nitrile compounds, bromine and iodine substituents. Parameters are also lacking for ionic groups which are necessary to calculate solubility parameters for drug salts. The new parameter values were derived by iterative calculations using two different experimental data sets: 33 molecular groups are based on three-dimensional solubility parameters; the other three groups were derived from solubility data using an algorithm designed to maximize the prediction of experimentally determined solubilities, because three-dimensional solubility parameters were not available for them. The two subsets of parameters do not seem to be compatible if combined into one parameter set. To further investigate this compatibility issue, one could try to derive a whole parameter set from solubility data and compare the resulting parameter values to the proposed ones. For now there is not enough solubility data with sufficient diversity of molecular structures to obtain values for all parameters. Intramolecular interactions of functional groups are a challenge for the application of group contribution methods. Rules for a consistent fragmentation of molecules are rarely discussed in literature which affects the application of the otherwise straightforward group contribution method. The fragmentation of the molecules, which were used to derive the new parameter set, was therefore discussed in detail. In addition, specific advice on how to proceed during fragmentation was suggested. The new parameter set was used to predict drug solubilities in liquid and solid polymers. Compared to established parameter sets, the new parameter set had a higher predictive power for the liquid polyethylene glycol, the polyethylene glycol melt, and for diethylene glycol. The predictive powers of all group contribution methods decreased considerably for the solutions in ethylene glycol and polycaprolactones. Further experiments, especially with lipophilic polymers, could help to explain these findings. Only few experimental data on drug solubility in solid polymers is available. In literature, apparent solubilities of carbamazepine, fenofibrate, itraconazole and naproxen in different pharmaceutical polymers have been reported. In addition, own experimental data is collected: polymer films with ibuprofen were produced and the recrystallization of the drug evaluated by light microscopy. Furthermore, physical mixtures of the new drug lopinavir and different polymers used in hot-melt extrusion were analysed by hot-stage microscopy. In many cases, the new parameter set had a high or the highest predictive power. Additionally it showed to be less variant in its predictions and thus more reliable. Nevertheless, the experimental determination of drug solubility in solid polymers is difficult. But as long as more reliable and more accurate methods are lacking, there is no firm foundation for the development of a predictive model. To take into account the solid state properties melting temperature and enthalpy of fusion, the three-dimensional solubility parameter was combined with the regular solutions theory. Alternativly the extended FH-HSP model was applied; it´s solubility equation also included an entropic contribution. However, neither the model using the regular solutions theory nor the extended FH-HSP model achieved a quantitative prediction of drug solubility in liquid polymers; also neither brought any benefit to the prediction of apparent drug solubility in polymer films and melt extrudates. In fact, the predictive power declined if the influence of the solubility parameters on the calculation was reduced in the equation. For the prediction of drug solubility in polymers by Hansen solubility parameters, the new parameter set seems to be the most reliable tool at this point, being fast and simple to apply at the same time.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	16.04.2015
Dateien geändert am:	16.04.2015
Promotionsantrag am:	07.04.2014
Datum der Promotion:	02.06.2014