Dokument: Molekulare Mechanismen der CD95-Aktivierung in Leberparenchymzellen

Titel:	Molekulare Mechanismen der CD95-Aktivierung in Leberparenchymzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3410
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060530-001410-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Reinehr, Roland [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,02 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. med. Häussinger, Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Haas, Rainer [Gutachter] Prof. Dr. Dr. Nürnberg, Bernd [Gutachter]
Stichwörter:	Apoptose, CD95, Fas, Leber, Hepatozyten, Anisoosmolarität, Hyperosmolarität, Gallensäuren, Gallensalze
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß die Aktivierung des CD95-Systems durch den CD95-Liganden (CD95L), hydrophobe Gallensäuren und Hyperosmolarität eine Tyrosinphosphorylierung des CD95 beinhaltet, die durch den epidermal growth factor-Rezeptor (EGFR) vermittelt wird und zur Umverteilung des CD95 aus dem Zellinneren an die Plasmamembran führt. Die Aufklärung der hieran beteiligten Signaltransduktionselemente und somit Identifizierung möglicher therapeutischer Ansätze war Ziel dieser Arbeit. Durch Stimulation mit CD95L, hydrophoben Gallensäuren oder Hyperosmolarität kommt es binnen Sekunden zur Aktivierung einer Sphingomyelinase, die zu einer Erhöhung des intrazellulären Ceramidgehaltes führt. Die durch Ceramide aktivierte Proteinkinase C (PKC)-Zeta phosphoryliert die regulatorische p47phox-Untereinheit der NADPH-Oxidase an Serinresten, was zu deren Aktivierung führt. Im Folgenden kommt es dann zur Selbstorganisation der NADPH-Oxidase durch Anlagerung weiterer Untereinheiten an die p47phox und zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). ROS-vermittelt kommt es im Weiteren zur Aktivierung der Src-Familien-Kinase Yes, am ehesten durch Hemmung einer Phosphatase, sowie zur Aktivierung der c-Jun-N-terminalen Kinase (JNK). Die aktivierte Yes-Kinase assoziiert mit dem EGFR und aktiviert diesen durch Phosphorylierung, bevor beide Proteine wieder dissoziieren. JNK-vermittelt assoziiert der aktivierte EGFR dann mit dem CD95 und phosphoryliert diesen an Tyrosinresten, wobei die Phosphorylierung der beiden Tyrosinreste innerhalb der CD95-Todesdomäne (Tyr232 und Tyr291) notwendige Bedingung für die Mikrotubuli-abhängige Membrantranslokation des CD95/EGFR-Proteinkomplexes und die anschließende Bildung des death inducing signaling complex (DISC) durch Anlagerung der Fas-associated death domain (FADD) und der Caspase 8 sind. Die dadurch aktivierte Initiator-Caspase 8 führt zur Betain-sensitiven mitochondrialen Cytochrom c-Freisetzung, die zur Aktivierung der Effektor-Caspase 3 führt. Im Falle der Stimulation mit CD95L oder hydrophoben Gallensäuren wird der apoptotische Zelltod auch exekutiert, während Hyperosmolarität zu einer gesteigerten Sensitivität gegenüber der CD95L-induzierten Apoptose führt. Die Tyrosinnitrierung des CD95, wie sie auch in vivo nach Gabe von Endotoxin induziert werden konnte, verhindert eine weitere Tyrosinphosphorylierung und somit Aktivierung des CD95. Man mag somit spekulieren, ob die Nitrierung des CD95 im Rahmen von entzündlichen Prozessen der Leber zu dessen Deaktivierung führt und dadurch die durch Entzündung begünstigte Kanzerogenese der Leber erklärt. Eine Serin/Threoninphosphorylierung konnte als weitere kovalente Modifikation des CD95 beschrieben werden, die mit dessen Internalisierung und Inaktivierung vergesellschaftet ist. Insgesamt haben die vorliegenden Arbeiten zu dem Bild geführt, daß der CD95 durch kovalente Modifikationen (Ser/Thr-, Tyr-Phosphorylierung, Tyr-Nitrierung) in vitro und in vivo maßgeblich in seiner Funktion und Lokalisation reguliert wird.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	30.05.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	04.05.2006
Datum der Promotion:	04.05.2006