| Titel: | Die Rolle des Granulozyten- Makrophagen Wachstumsfaktors für die Pathogenese der Alveolarproteinose |
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3408 |
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20060529-001408-8 |
| Kollektion: | Dissertationen |
| Sprache: | Deutsch |
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation |
| Medientyp: | Text |
| Autor: | PD Dr. Dirksen, Uta [Autor]
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| Stichwörter: | Alveolarproteinose, GM-CSF, AML, Pädiatrie |
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit |
| Beschreibung: | Etwa zeitgleich veröffentlichten zwei Gruppen Arbeiten über Mäuse, denen durch gezielte Deletion das Gen für betac entfernt worden ist (Stanley, 1994; Nishinakamura, 1995). Entgegen allen Erwartungen hatten die Tiere nur marginale Einschränkungen ihrer Hämatopoese. Erstaunlicherweise entwickelten die betac-gendeletierten Mäuse eine der humanen pulmonalen Alveolarproteinose (PAP) ähnliche Erkrankung. (Nishinakamura, 1995). Um zu überprüfen, ob bei Kindern mit PAP ebenfalls ein Defekt im betac-Rezeptor vorliegt wurde das Blut von acht pädiatrischen Patienten mit PAP auf die Expression des betacRezeptors untersucht. Drei dieser Patienten (A, B, C) hatten eine bereits in der Neonatalzeit diagnostizierte PAP, ein Patient (H) entwickelte PAP Symptome in der Säuglingszeit. Mononukleäre Zellen dieser acht Kinder wurden mit betac-spezifischen Antikörpern markiert. Bei 4 von 8 der untersuchten Patienten wurde eine betac-Defizienz durchflusszytometrisch nachgewiesen. Die 4 nicht betac-defizienten Patienten entwickelten ihre PAP- Symptome während der Säuglingszeit. Die mit primärem betac-Defekt assoziierte PAP scheint daher angeboren zu sein.Um zu untersuchen, ob der betac Rezeptor auch funktionell ausgeschaltet ist, wurde Wachstum und Differenzierung hämatopoetischer Zellen unter Stimulation mit betac-abhängigen Zytokinen wie GM-CSF und IL-3 und unter Stimulation mit betac-unabhängigen Zytokinen wie G-CSF, IL-6 und SCF jeweils unter Zusatz von Erythropoetin (EPO) analysiert. Die Zellen der Patienten mit nachgewiesener betac- Defizienz zeigten kein Ansprechen auf betac-abhängige Zytokine, während das Ansprechen auf betac- unabhängige Zytokine den Kontrollen entsprach .In weiteren Studien wurde die betac-Expression auch bei Kindern mit sekundärer PAP bei myeloischer Leukämie untersucht. Bei denuntersuchten Patienten fanden wir eine betac-Defizienz nur auf ihren myeloischen Blasten. Alle Patienten hatten zum Zeitpunkt der Initialdiagnose pulmonale Symptome in Form von schwerer Dyspnoe. Die Kinder wurden gemäss des gültigen AML-Protokolls der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) behandelt. Die Erradikation der betac-defizienten Blasten durch Chemotherapie oder Chemotherapie und Bestrahlung gefolgt von einer Stammzelltransplantation (SZT), und Engraften betac + Zellen führte zu einer Remission der PAP bei allen drei Patienten. Um zu beweisen, dass die PAP mit betac-Defizienz eine hämatologische Erkrankung ist, wurde Wild Typ (WT) Knochenmark sublethal-bestrahlten betac-/- Mäusen transplantiert. Als Kontrolle wurde WT-Mäusen WT-Knochenmark transplantiert. Deren Lungenbefund war 8 und 12 Wochen nach Transplantation entsprechend dem nicht transplantierter Mäuse. Die Kontrolltransplantation von betac-/- Knochenmark in betac-/- Mäuse zeigte 8 und 12 Wochen nach Transplantation eine PAP Pathologie entsprechend der nicht transplantierter betac-/- Mäusen. Nach Engraften der WT-Zellen in den betac-/- Mäusen zeigte die histologische Untersuchung keine Merkmale der PAP Pathologie. Nach 8 Wochen wurden im Lungengewebe der Empfängertiere hauptsächlich Spenderzellen gesehen (Abbildung 6). Dies spricht für eine in situ Neubesiedlung der Lungen durch Blutmakrophagen. Die Alveolarproteinose ist eine äußerst seltene Erkrankung. Durch interdisziplinäre Zusammenarbeit ist es in den letzten Jahren gelungen neue, therapeutisch- relevante Erkenntnisse zur Pathogenese der pulmonalen Alveolarproteinose zu gewinnen. Faszinierend an den Erkenntnissen zur Pathogenese war insbesondere die Rolle der GM-CSF/IL-3/IL-5 Rezeptor beta Kette und des GM-CSF, die entgegen den bisherigen Erkenntnissen, eine eher geringe Rolle für die Hämatopoese spielen. Die Beschreibung der SP-B Defizienz, der Störungen der SP-A Homöostase und der Störungen im GM-CSF Signaltransduktionsweg ermöglichten eine molekulare Differenzierung von Krankheiten, die phänotypisch in das Krankheitsbild der Alveolarproteinose münden. Der Aufbau eines Registers und eine Standardisierung der Diagnostik würden einen entscheidenden Beitrag zur Klärung der Inzidenz der verschiedenen Ursachen der Alveolarproteinose führen.
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| Lizenz: | 
Urheberrechtsschutz
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| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät |
| Dokument erstellt am: | 29.05.2006 |
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 |
| Promotionsantrag am: | 24.06.2004 |
| Datum der Promotion: | 24.06.2004 |
