Dokument: Die Rolle von Phosphatasen für die Regulation der Autophagie unter besonderer Berücksichtigung neuronaler Zellen

Titel:	Die Rolle von Phosphatasen für die Regulation der Autophagie unter besonderer Berücksichtigung neuronaler Zellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=33926
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20150603-093532-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Weber, Stephan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,44 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.03.2015 / geändert 30.03.2015
Beitragende:	Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter] PD. Dr. Oliver Weiergräber [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Autophagie (griechisch: auto für „selbst“, phagein für „essen“) ist ein in allen Eukaryoten - von einzelligen Hefen bis zum Menschen - stattfindender Prozess, der dem Abbau nicht (mehr) benötigter, fehlerhafter oder pathogener Bestandteile des Zytoplasmas sowie der Gewinnung neuer Grundbausteine und Energieträger dient. Bei extra- oder intrazellulärem Stress kann so die Homöostase aufrechterhalten werden. Wegen seiner Wichtigkeit für das Überleben der Zelle ist Autophagie ein durch zahlreiche Stoffwechselwege regulierter Prozess. Fehlfunktionen können für den gesamten Organismus gravierende Konsequenzen haben. So können Störungen im Ablauf oder der Regulation der Autophagie häufig bei schwerwiegenden Krankheiten wie Krebs, der Alzheimer-Demenz, Diabetes, HIV- oder Hepatitis-Infektionen, aber auch bei Alterungsprozessen oder Übergewicht beobachtet werden. Diese Krankheiten verursachen jedes Jahr zahlreiche Todesfälle, zeichnen Menschen und sorgen für erhebliches Leid. Auch die ausgelösten Schäden für die Gesundheitssysteme sind immens. Der Einfluss von Phosphatasen ist bisher im Vergleich zu dem von Kinasen in der Forschung zur Regulation der Autophagie relativ wenig erforscht. In dieser Arbeit soll durch den Einsatz von Phosphatasemodulatoren ein Beitrag dazu geleistet werden, die Funktion von Phosphatasen als Autophagieregulatoren - insbesondere in neuronalen Zellen - aufzuklären. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein Effekt von verschiedenen Phosphatasen auf die Autophagieregulation in der neuronalen Zelllinie Neuro 2A festgestellt werden. Der Effekt der Proteinphosphatase 2A (PP2A)-Inhibitoren, Okadainsäure, Fostriecin und Calyculin A legt eine Involvierung der PP2A in die Autophagieregulation in neuronalen Zellen nahe. Unter regulären Bedingungen findet bei Inhibition der PP2A kein Autophagieflux statt. Bei Stimulation der Autophagie durch Hungerbedingungen wurde ein gesteigerter Autophagieflux festgestellt, dieser erreichte jedoch nicht das Niveau der Kontrolle ohne Inhibitor. Vergleichbare Ergebnisse lieferte der Einsatz des Proteintyrosinphosphatase 1B (PTP1B)-Inhibitors bpV(OH)pic. Bei Verwendung dieses Inhibitors unter regulären Kulturbedingungen war der Autophagieflux zur Gänze unterdrückt, was teilweise durch Autophagiestimulation durch Hungerbedingungen rückgängig gemacht werden konnte. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse und mit den aus der Literatur bekannten Daten zu Signalwegen, die an der Autophagieregulation beteiligt sind, konnte ein Modell der Regulationsmechanismen durch PP2A in neuronalen Zellen erstellt werden. PP2A macht die aktivierende Phosphorylierung der unc-51-like kinase (ULK) 1/2 durch Adenosinmonophosphat-abhängige Proteinkinase (AMPK) rückgängig und inhibiert gleichzeitig den mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1), eine Kinase, die ULK1/2 inhibiert. ULK1/2 ist für die Induktion der Autophagie verantwortlich. Auch für PTP1B konnte ein Modell erstellt werden, in dem die Integration dieser Phosphatase mit inhibierender Wirkung auf den Insulinrezeptor in den damit verbundenen Signalweg gelingt. Damit führt eine Inhibition dieses Signalwegs durch PTP1B in neuronalen Zellen zur Aktivierung des Autophagieflux. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass in neuronalen Zellen die Regulation der Autophagie durch Phosphatasen auf ähnliche Weise verläuft wie in besser charakterisierten Zelltypen anderer Gewebe.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Physikalische Biologie
Dokument erstellt am:	03.06.2015
Dateien geändert am:	03.06.2015
Promotionsantrag am:	18.02.2015
Datum der Promotion:	24.03.2015