Dokument: Mimikry of a constitutively active pre-B cell receptor in BCR-ABL1-transformed pre-B leukemia cells

Titel:	Mimikry of a constitutively active pre-B cell receptor in BCR-ABL1-transformed pre-B leukemia cells
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3387
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060510-001387-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Feldhahn, Niklas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,40 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Müschen, Markus [Gutachter] Prof. Dr. Riesner, Detlev [Gutachter] Prof. Dr. Reth, Michael [Gutachter]
Stichwörter:	Prä-B Zellen, Prä-B Zell Rezeptor, Leukämie, Signaltransduktion, BCR-ABL1, Differenzierungsblock, AID, BTK, alternatives SpleißenPre-B cells, Pre-B cell receptor, leukemia, signal transduction, BCR-ABL1, differentiation arrest, AID, BTK, alternative splicing
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Expression des Prä-B Zell Rezeptors auf der Oberfläche von Prä-B Zellen stellt einen zentralen Kontrollpunkt während der frühen B Zell Entwicklung im Menschen dar. Während die Expression des Prä-B Zell Rezeptors in Prä-B Zellen Proliferation und Differenzierung auslöst, erleiden Prä-B Zellen bei Abwesenheit von Prä-B Zell Rezeptor-abhängigen Überlebenssignalen Apoptose. Die Regulation über den Prä-B Zell Rezeptor garantiert daher die gezielte Expansion von differenzierenden Prä-B Zellen und verhindert unkontrollierte Proliferation. Bruton’s Tyrosin Kinase (BTK) ist ein essentieller Bestandteil der proximalen Signaltransduktion des Prä-B Zell Rezeptors. BCR-ABL1 ist eine onkogene Tyrosin-Kinase, die für die Entstehung eines autonomen Überlebens- und Proliferationssignals in Prä-B Leukämiezellen notwendig und ausreichend ist. Um zu klären, ob BCR-ABL1-transformierte Prä-B Zellen auf die Expression eines Prä-B Zell Rezeptors angewiesen sind, wurde untersucht, ob die Leukämiezellen die Fähigkeit besitzen, einen Prä-B Zell Rezeptor zu exprimieren. Überraschender Weise war die Mehrheit der getesteten Leukämien nicht in der Lage, einen Prä-B Zell Rezeptor zu exprimieren, obwohl dieser für das Überleben von normalen Prä-B Zellen notwendig ist. Um zu klären, wie BCR-ABL1-transformierte Prä-B Zellen Apoptose bei Abwesenheit von Prä-B Zell Rezeptor-vermittelten Überlebenssignalen verhindern, wurden die von BCR-ABL1 ausgehenden onkogenen Signale untersucht. Es konnte festgestellt werden, daß in den Leukämiezellen BTK gezielt von BCR-ABL1 aktiviert wird. Die Vereinnahmung von BTK durch BCR-ABL1 verhindert die Kontrolle der Prä-B Zell Expansion durch den Prä-B Zell Rezeptor und induziert zudem ein Mimikry des Prä-B Zell Rezeptor Signals, welches die Proliferation und das Überleben der Leukämiezellen ermöglicht. Dieses von BCR-ABL1-ausgehende onkogene Signal verhindert die weitere Differenzierung der transformierten Prä-B Zellen und sichert damit die autonome Proliferation der Leukämiezellen. Über das onkogene Prä-B Zell Rezeptor-ähnliche Signal wird außerdem die Expression des B Zell-spezifischen Mutator-Enzyms AID induziert. AID Aktivität innerhalb und außerhalb von Immunglobulingenen führt zu einer Ansammlung von Mutationen, die vermutlich zur Entwicklung von Therapieresistenz beitragen, die typischerweise bei der Behandlung von BCR-ABL1-induzierten Prä-B Zell Leukämien auftritt. Es konnte gezeigt werden, daß die BCR-ABL1 Kinase das onkogene Mimikry eines konstitutiv-aktiven Prä-B Zell Rezeptors induziert. Dieses Signal führt zur unkontrollierten Vermehrung der Prä-B Leukämiezellen und sichert deren Überleben und Unabhängigkeit von Differenzierungsvorgängen. Die Expression von AID verursacht die Ansammlung von Mutationen und unterstützt somit vermutlich die Entwicklung von Therapieresistenz. The expression of a pre-B cell receptor on the surface of pre-B cells represents a critical checkpoint during early B cell development. While pre-B cells expressing a functional pre-B cell receptor are selected to proliferate and initiate further differentiation, they undergo apoptosis in the absence of pre-B cell receptor-mediated survival signals. The regulation by the pre-B cell receptor is of critical importance to selectively induce the proliferation of further differentiating cells but also to prevent uncontrolled pre-B cell expansion. Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is an essential component of the proximal signal transduction cascade of the pre-B cell receptor. BCR-ABL1 represents an oncogenic tyrosine kinase sufficient to transform pre-B cells by the induction of an oncogenic survival and proliferation signal. In order to investigate if BCR-ABL1-transformed pre-B cell leukemia cells are still selected for the expression of a pre-B cell receptor, the capacity of the leukemia cells to express a functional pre-B cell receptor was examined. Surprisingly, in the vast majority of cases, the leukemia cells were unable to express a pre-B cell receptor, which would otherwise be a requirement for survival of normal pre-B cells. Studying how the BCR-ABL1-mediated oncogenic signal helps the pre-B leukemia cells to escape apoptosis, BCR-ABL1-dependent signal transduction was investigated. The leukemia cells were identified to capture and constitutively activate BTK by the oncogenic BCR-ABL1 kinase. Uncoupling of BTK from the pre-B cell receptor thereby prevents the capacity of the pre-B cell receptor to limit pre-B cell expansion, but induces an aberrant and oncogenic mimicry of the pre-B cell receptor signal leading to uncontrolled proliferation and survival of the leukemia cells. In addition, the oncogenic signaling by the BCR-ABL1 kinase interferes with differentiation of the leukemia cells, which are typically arrested at the pre-B cell stage of development. Interference with differentiation further maintains the autonomous proliferation capacity of the leukemia cells. The oncogenic pre-B cell receptor signal in the leukemia cells also induces the expression of a B cell-specific mutator enzyme, termed AID, which targets Ig and non-Ig genes in the leukemia cells. The accumulation of mutations might contribute to the frequent development of therapy-resistance, which notoriously develops in BCR-ABL1-induced pre-B cell leukemia. In summary, the BCR-ABL1 kinase induces an oncogenic mimicry of a constitutively active pre-B cell receptor, which drives uncontrolled pre-B cell expansion and maintains the leukemia cells in an undifferentiated state. Furthermore, the induction of a mutator phenotype in the leukemia cells may lead to the development of therapy-resistance.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	10.05.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	02.05.2006
Datum der Promotion:	02.05.2006