Dokument: Nicht-steroidale Antiphlogistika induzieren in Karzinom-Zellen Apoptose und Zellzyklus-Arrest über eine Aktivierung von MDA-7/IL24, GADD45α und GADD45γ

Titel:	Nicht-steroidale Antiphlogistika induzieren in Karzinom-Zellen Apoptose und Zellzyklus-Arrest über eine Aktivierung von MDA-7/IL24, GADD45α und GADD45γ
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3381
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060429-001381-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Czibere, Akos Gabor [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,83 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Gattermann, Norbert [Gutachter] Prof. Dr. Krauspe, Rüdiger [Gutachter]
Stichwörter:	NSAID, Interleukin 24, Krebs, Apoptose, Zellzyklus, GADD45
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Zahlreiche Studien zeigten, dass nicht-steroidale Antiphlogistika erfolgreich zur Prävention und Behandlung maligner Neoplasien eingesetzt werden können. Allerdings fehlt weiterhin ein tieferes Verständnis der Wirkmechanismen. Im folgenden wird gezeigt, dass die nicht-steroidalen Antiphlogistika Sulindac-Sulfid, Exisulind, Finasterid, Diclofenac, Flufenamin-säure, NS-398 und Flurbiprofen die Expression des Zytokins melanoma differentiation-associated gene 7/ Interleukin 24 (MDA-7/IL24) in Karzinomzellen steigern. Diese Expressionssteigerung war in vitro einer Adenovirus-vermittelten MDA-7/IL24-Expressions-steigerung überlegen. MDA-7/IL24 ist ein potenter Induktor für Apoptose und Zellzyklus-Arrest. Interessanterweise findet sich diese gesteigerte MDA-7/IL24-Expression als Folge einer Behandlung mit nicht-steroidalen Antiphlogistika nur in Karzinomzellen. In der vorliegenden Arbeit konnte dies für verschiedene Prostata-, Magen-, Nieren-, und Mamma-karzinomzellen demonstriert werden. Bei nicht-neoplastischen Zellen fand sich weder eine MDA-7/IL24-Aktivierung noch eine Proliferationshemmung. MDA-7/IL24 vermittelt seine anti-proliferativen Effekte also exklusiv in Karzinomzellen. Bei anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika wie Aspirin, Celecoxib, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam und Ebselen war der Einfluß auf die MDA-7/IL24-Transkription nicht ausreichend, um Apoptose oder Zellzyklus-Arrest auszulösen. Es zeigte sich ferner, dass die MDA-7/IL24-Aktivierung zu einer Expressionssteigerung der beiden growth arrest- and DNA damage-inducible genes 45 (GADD45) α und γ führt. Diese GADD45-Expressionssteigerung ist verantwortlich für die MDA-7/IL24 vermittelte Apoptoseinduktion via Aktivierung der c-Jun NH2-terminalen Kinase (JNK) sowie für den Zellzyklus-Arrest via Hemmung der G2/M-Checkpoint-Kinase, cyclin-dependent kinase 1/ Cyclin B (CDK1/Cyclin-B). Tumorzellen, bei denen mittels siRNA die Fähigkeit der GADD45α- und γ-Expression ausgeschaltet war, zeigten trotz Inkubation mit nicht-steroidalen Antiphlogistika weder eine gesteigerte Apoptoseinduktion noch eine signifikante Akkumulation der Zellen in der G2-Phase. Diese Zellen zeigten auch keine Aktivierung der JNK und keine Hemmung der G2/M-Checkpoint-Kinase. Diese Arbeit zeigt, dass MDA-7/IL24, GADD45α und γ kritische Mediatoren der Apoptose und der Zellzyklusregulation bei neoplastischen Zellen sind. Ferner werden die nicht-steroidalen Antiphlogistika Sulindac-Sulfid, Exisulind, Finasterid, Diclofenac, Flufenaminsäure, NS-398 und Flurbiprofen in vitro als hoch-effektive Substanzen zur MDA-7/IL24-Expressionsteigerung in malignen Zellen etabliert.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	29.04.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	11.04.2006
Datum der Promotion:	11.04.2006