Dokument: Effekte von Astaxanthin und Canthaxanthin auf die Zell-Zell-Kommunikation über Gap Junctions

Titel:Effekte von Astaxanthin und Canthaxanthin auf die Zell-Zell-Kommunikation über Gap Junctions
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20060323-001358-2
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Daubrawa, Felicitas [Autor]
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Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:Prof. Dr. Stahl, Wilhelm [Gutachter]
Prof. Dr. Martin, Hans-Dieter [Gutachter]
Stichwörter:Gap Junctions, interzelluläre Kommunikation, Zell-Zell-Kommunikation, Carotinoide, Astaxanthin, Canthaxanthin, Dicumarol, UVA, WB-F344, humane Hautfibroblasten, Proteinkanalgap junctional intercellular communication, cx43, connexin 43, carotenoids, phosphorylation, cumarine, dye transfer assay, human fibroblast, Connexin 43
Dewey Dezimal-Klassifikation:500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:Die interzelluläre Zell-Zell-Kommunikation (ZZK) über Zell-Zell-Kanäle (Gap Junctions) ermöglicht komplexen Organismen den Austausch von niedermolekularen Verbindungen (<1 kDa) zum Zwecke der Signaltransduktion (von molekularen und elektrischen Signalen) und Austausch von Nährstoffen. Die GJs sind aus Membranproteinen aus der Connexin-Familie aufgebaut. Die Regulation der ZZK erfolgt auf transkriptioneller, posttranskriptioneller und posttranslationaler Ebene. Die ZZK über GJs ist für viele verschiedene zelluläre Funktionen wie z.B. die Regulation von Wachstum, Differenzierung und Entwicklung der Zelle von Bedeutung. Der Verlust der ZZK ist ein Charakteristikum der meisten Krebszellen. Für Carotinoide, natürlich vorkommende Mikronährstoffe, wurden in vielen Studien krebspräventive Eigenschaften beobachtet. Frühere Untersuchungen zeigten, daß einige Carotinoide die ZZK stimulieren. Es wird diskutiert, daß ihre krebspräventiven Eigenschaften wenigstens z.T. auf ihrer stimulatorischen Wirkung auf die ZZK basieren.
In der hier vorliegenden Arbeit konnten stimulatorische Effekte einiger Carotinoide (ß-Carotin, Lycopin, Canthaxanthin) auf die ZZK in Rattenleberepithelzellen (WB-F344) durch Messungen der ZZK im Fluoreszenzfarbstoff-Transfer-Assay bestätigt werden. Für andere Carotinoide (Phytoen, Zeaxanthin, Lutein) wurden keine oder nur geringfügige Effekte auf die ZZK beobachtet. Astaxanthin, das bislang kaum hinsichtlich seiner Wirkung auf die ZZK untersucht worden war, führte unerwarteterweise zu einer drastischen Hemmung der ZZK in WB-F344. Interessanterweise ist das strukturell eng verwandte Canthaxanthin ein starker Stimulator der ZZK.
Detailliertere Studien zur Wirkung von Astaxanthin und Canthaxanthin auf die ZZK wurden vergleichenderweise in einem humanen Zellsystem (humane Hautfibroblasten, HdF) durchgeführt. Diese Studien zeigten, daß Astaxanthin die ZZK dosisabhängig (0,001 – 10 µM) signifikant hemmt, während Canthaxanthin innerhalb des gleichen Konzentrationsbereichs sowie gleicher Inkubationszeiten (24 - 72 h) die ZZK signifikant stimuliert. Die Inkubation mit 10 µM Astaxanthin führt sowohl nach 24 h als auch nach 72 h zu einer fast kompletten Inhibierung (< 95 %) der ZZK in HdF. Die Hemmung der ZZK durch Astaxanthin ist reversibel.
Untersuchungen zum Mechanismus der starken inhibitorischen Wirkung von Astaxanthin auf die ZZK zeigten, daß diese mit einer Veränderung im Phosphorylierungsmuster des Kanalproteins Connexin43 (Cx43) assoziiert ist. Die stimulatorische Wirkung von Canthaxanthin auf die ZZK geht nicht mit einer Veränderung des Phosphorylierungsmusters, sondern mit einer Erhöhung der Expression von Cx43 einher. Dies weist auf unterschiedliche Wirkmechanismen von Astaxanthin und Canthaxanthin auf die ZZK hin: Canthaxanthin wirkt auf posttranskriptioneller oder transkriptioneller Ebene. Astaxanthin beeinflußt die ZZK auf posttranslationaler Ebene. Im Gegensatz zu anderen Inhibitoren der ZZK (z.B. dem Tumorpromotor TPA) war die inhibitorische Wirkung von Astaxanthin nicht mit einer Delokalisation von Cx43 von der Zellmembran assoziiert.
UVA-Strahlung ist als zellulärer Stressor bekannt. Es konnte im Verlauf dieser Arbeit gezeigt werden, daß UVA-Strahlung die ZZK in humanen Hautfibroblasten zu ca. 30 % hemmt. Die Behandlung mit Carotinoiden (ß-Carotin, Astaxanthin, Canthaxanthin) schützte die Zellen vor der von UVA-Strahlung induzierten Inhibierung der ZZK. Dies unterstützt die These, daß Carotinoide als endogene Sonnenschutzmittel beim Menschen angewendet werden können.
Neben Carotinoiden wurde auch das Cumarin Dicumarol hinsichtlich seiner Wirkung auf die ZZK in WB-F344 sowie humanen Vorhautfibroblasten (HFFF2) untersucht. Wie Astaxanthin inhibiert es dosisabhängig die ZZK. Möglicherweise hemmen Astaxanthin und Dicumarol die ZZK über den gleichen Mechanismus, da auch die inhibitorische Wirkung von Dicumarol mit einer Veränderung des Phosphorylierungszustands von Cx43 assoziiert ist.
Fachbereich / Einrichtung:Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie
Dokument erstellt am:23.03.2006
Dateien geändert am:12.02.2007
Promotionsantrag am:01.02.2006
Datum der Promotion:01.02.2006
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