Dokument: Die Bedeutung der Ekto-5‘-Nukleotidase (CD73) für die ischämische Präkonditionierung des Mäuseherzens in vivo

Titel:	Die Bedeutung der Ekto-5‘-Nukleotidase (CD73) für die ischämische Präkonditionierung des Mäuseherzens in vivo
Weiterer Titel:	The relevance of ecto-5'-nucleotidase (CD73) for ischemic preconditioning of the murine heart in vivo
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=33478
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20150225-101402-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Wolff, Georg [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,00 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.02.2015 / geändert 24.02.2015
Beitragende:	Prof. Dr. Decking, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Meisel, Roland [Gutachter]
Stichwörter:	CD73, Präkonditionierung, Ekto-5'-Nukleotidase, Mäuseherz
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Murry et al. entdeckten 1986 in einem open-chest Modell des Hundes, dass repetitive, kurzzeitige Ischämien und Reperfusionen die Infarktgröße einer folgenden, prolongierten Ischämie im Vergleich zur Kontrolle signifikant reduzieren – dieses Phänomen wurde ischämische Präkonditio¬nierung (IPC) getauft und begründete die Entdeckung der endogenen Mechanismen der Kardioprotektion. Das Nukleosid Adenosin ist ein potenter Trigger für die ischämische Präkonditionierung (IPC) des Herzens. Während einer kardialen Ischämie werden zur Aufrechterhaltung der energieabhängigen Funktionen der Kardiomyozyten intrazelluläre Energiespeicher depletiert, dabei werden hochenergetische Phosphate (Creatinphosphat, ATP, ADP) unter Freisetzung von Energie zu Adenosin abgebaut. Dieses wird schließlich ins Interstitium freigesetzt, wo es an seine Rezeptoren binden kann – die interstitiell wirksame Adenosinkonzentration wird dabei erheblich erhöht. Traditionell wurde angenommen, dass die extrazelluläre Bildung von Adenosin durch die Ekto-5‘-Nukleotidase (CD73) unter diesen Bedingungen nur eine untergeordnete Rolle spielt. Daher überraschte der Bericht, dass in CD73-defizienten Mäusen die ischämische Präkonditionierung vollständig aufgehoben sei (Eckle et al., 2007). Im hiesigen Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie konnte dies am Modell des salin perfundierten Herzens nicht bestätigt werden, in weiblichen Wildtyp- (WT) und CD73-/--Herzen fanden sich nach IPC eine vergleichbare Infarktgrößenreduktion und gleiche koronar-venöse Adenosinkonzentrationen (Truse and Decking, 2009). Um die Hypothese zu überprüfen, dass die extrazelluläre Adenosinbildung durch die CD73 auch für die ischämische Präkonditionierung in vivo keine Bedeutung besitzt, entwickelten und evaluierten wir ein Mausmodell des ischämischen Myokardinfarkts in vivo. Relevante Einflussfaktoren wie Veränderungen der Blutgase, der Körpertemperatur, der Narkosetiefe, des Blutdrucks und der Herzfrequenz konnten dabei gut kontrolliert werden. Der Effekt der ischämischen Präkonditionierung zeigte sich als funktionelles Korrelat auch an der erhöhten Blutdruckanstiegsgeschwindigkeit in der IPC-Gruppe im Vergleich zur Kontrolle. Es wurden Wildtypen und CD73-/--Tiere beider Geschlechter einem Protokoll von vier I/R-Zyklen von jeweils 5 Minuten Dauer zur IPC-Induktion und einer nachfolgenden Index-Ischämie von 45 Minuten unterzogen. Nach anschließenden 90 Minuten Reperfusion wurde die Infarktgröße anhand von doppelt mit TTC und Evans Blue gefärbten Herzschnitten ausgewertet. Wildtyp- und CD73-/--Tiere entwickelten ohne IPC nach Index-Ischämie vergleichbare Infarktgrößen von 45,3 ± 8,9 % (WT, n=12) bzw. 40,5 ± 8 % (CD73-/-, n=13) des Risikoareals. Damit fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen; auch die Infarktgröße von männlichen und weiblichen Tieren innerhalb jeder Gruppe (jeweils n=5–7) war gleich. Die ischämische Präkonditionierung induzierte eine beeindruckende Kardioprotektion und senkte die Infarktgröße um > 40 %, sowohl in WT- als auch in CD73-/--Tieren, diese betrug nur noch 26,3 ± 8 bzw. 22,6 ± 6,6 % des Risikoareals (n=12 bzw. 13). Zwischen beiden Geschlechtern war auch hier mit 25 ± 10 (m) bzw. 28 ± 4% (w) in WT-Mäusen (n= 7 bzw. 5) sowie 22 ± 8 (m) bzw. 23 ± 6 % (w) in CD73-/--Tieren (n= 6 bzw. 7) kein Unterschied nachweisbar. Das gleiche Ausmaß der ischämischen Präkonditionierung in CD73-defizienten und Wildtyp-Mäusen entspricht der Erwartung einer dominierenden intrazellulären Adenosinbildung während der ischämischen Präkonditionierungsphasen – steht aber im bisher unerklärten Gegensatz zum Bericht von Eckle et al. Wir schließen, dass die extrazelluläre Bildung von Adenosin nicht maßgeblich zur klassischen Rolle des Moleküls in der ischämischen Präkonditionierung beiträgt.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie
Dokument erstellt am:	25.02.2015
Dateien geändert am:	25.02.2015
Promotionsantrag am:	22.10.2013
Datum der Promotion:	20.01.2015