Dokument: Beschreibung einer neuen FASLG-Mutation und der defekte IL-12 Signalweg als neue Ursache des autoimmun-lymphoproliferativen Syndroms (ALPS)

Titel:Beschreibung einer neuen FASLG-Mutation und der defekte IL-12 Signalweg als neue Ursache des autoimmun-lymphoproliferativen Syndroms (ALPS)
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20150302-095512-8
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Nabhani, Schafiq [Autor]
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Dateien vom 24.02.2015 / geändert 24.02.2015
Stichwörter:ALPS, DNT, Fas, FasL, Fas Ligand, Autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom, IL-12
Dewey Dezimal-Klassifikation:500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:Das autoimmun-lymphoproliferative Syndrom (ALPS) ist eine Erkrankung die typischerweise im Kindesalter auftritt und durch eine Störung der lymphozytären Homöostase charakterisiert ist. Der klinische Phänotyp ist durch lymphoproliferative Krankheitsbilder wie Lymphadenopathie und Hepatomegalie, Autoimmunreaktionen, Hypergammaglobulinämie und eine erhöhte Anzahl von doppelt-negativen T-Lymphozyten geprägt. Zudem besteht im Erwachsenenalter ein erhöhtes Risiko für maligne Lymphome. Alle bislang aufgeklärten molekulargenetischen Ursachen umfassen Mutationen in Genen von Komponenten des Fas-Signalwegs (FAS, FASLG, CASP10), jedoch ist die molekulargenetische Ätiologie bei 20-30% der ALPS-Patienten noch ungeklärt. Die Expression des Fas-Rezeptors und des Fas Liganden ist von der physiologischen Situation abhängig und unterliegt der Kontrolle zahlreicher Regulatoren. Es ist daher vorstellbar, dass Defekte in Regulatoren von Komponenten des Fas-Signalwegs zu ALPS oder einem ALPS-ähnlichen Phänotyp führen können. Ziel dieser Arbeit ist die Identifikation und Beschreibung noch nicht beschriebener Mutationen in den klassischen ALPS-Genen (FAS, FASLG, CASP10) und die Identifizierung neuer Keimbahn-Mutationen die mit ALPS oder einem ALPS-ähnlichen Phänotyp assoziiert werden können.

Wir identifizierten zwei neue ALPS-Fälle mit einem schweren Phänotyp und beschreiben erstmals eine homozygote Mutation in der intrazellulären Domäne von FasL. Weiterhin beschreiben wir zum ersten Mal die retrograde Signaltransduktion durch FasL in Zusammenhang mit ALPS. Diese Arbeit zeigt, dass die retrograde Signaltransduktion via FasL in stimulierten gesunden T-Lymphozyten einen anti-proliferativen Effekt ausübt, wohingegen dieser Effekt bei FasL-defizienten T-Lymphozyten der Patienten ausbleibt. Bislang wurde der Apoptosedefekt als alleinige Ursache für die Störung der lymphozytären Homöostase betrachtet. Es scheint aber so, dass eine Störung der FasL-retrograden Signaltransduktion bei ALPS-FASLG-Fällen zusätzlich zur Lymphoproliferation beiträgt.

Weiterhin beschreiben wir in dieser Arbeit die Beeinträchtigung des IL-12-Signalwegs durch eine IL12RB1-Mutation als neue Ursache eines ALPS-ähnlichen Phänotyps, bedingt durch eine Dysregulation der FasL-Expression. Wir zeigen, dass IL-12 via Hochregulation der FasL-Expression den apoptotischen Zelltod in gesunden T-Lymphozyten induziert, während FasL-defiziente T-Lymphozyten von ALPS-FASLG-Patienten resistent gegenüber IL-12-vermittelter Apoptose sind. Wir stellten daher die Hypothese auf, dass Defekte im IL-12-Signalweg zu einem ähnlichen Phänotyp führen können wie FASLG-Mutationen. Via whole-exome Sequenzierung konnten wir bei einem Patienten mit klassischen ALPS-Symptomen aber ungeklärter genetischer Ursache eine homozygote nonsense-Mutation (R212*) in der IL-12/IL-23 Rezeptorkomponente IL12RB1 identifizieren. Die Mutation führte zu einer Trunkierung von IL12RB1 und zum kompletten Verlust der IL12RB1-Expression. Die Beeinträchtigung des IL-12- und IL-23-Signalwegs konnte anhand defizienter STAT4-Phosphorylierung und IFN-Produktion demonstriert werden. Wie bei FasL-defizienten T-Lymphozyten, war die Hochregulation der FasL-Expression und die Einleitung des apoptotischen Zelltods in T-Lymphozyten mit der IL12RB1-Mutation defizient. Die Ergebnisse zeigen, dass Defekte in positive Regulatoren der FasL-Expression, wie IL-12, zu einem ALPS-ähnlichen Phänotyp führen können.
Lizenz:In Copyright
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Fachbereich / Einrichtung:Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:02.03.2015
Dateien geändert am:02.03.2015
Promotionsantrag am:27.10.2014
Datum der Promotion:26.01.2015
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