Dokument: Die Exposition von Tacrolimus in gesunden Erwachsenen und transplantierten Patienten unter besonderer Berücksichtigung der Pharmakogenomik

Titel:	Die Exposition von Tacrolimus in gesunden Erwachsenen und transplantierten Patienten unter besonderer Berücksichtigung der Pharmakogenomik
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=33297
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20150203-142921-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Lüpken, Ralf [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,67 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.02.2015 / geändert 03.02.2015
Beitragende:	Prof. Dr. Läer, Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Brötz-Oesterhelt [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften
Dokumententyp (erweitert):	Dissertation
Beschreibungen:	Der Calcineurin – Inhibitor Tacrolimus gehört zu den Eckpfeilern der immunsuppressiven Arzneimitteltherapie nach einer Organtransplantation. Talspiegel von über 25ng/mL korrelieren mit toxischen Effekten wie z.B. Neuro- und Nephrotoxizität, Talspiegel unter 5ng/mL bergen die Gefahr einer Transplantatabstoßung. Infolge der geringen therapeutischen Breite ist ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) basierend auf der Messung von Talspiegeln im Vollblut obligate klinische Routine. Für eine wissenschaftlich fundierte Beurteilung der Tacrolimus-Pharmakokinetik ist eine Betrachtung der Gesamtexposition notwendig. Die „Fläche unter der Kurve“ (AUC) ist die pharmakokinetische Kenngröße, die das Konzentrations-Zeit-Integral eines Wirkstoffs beschreibt und eine Beurteilung der Gesamtexposition über einen bestimmten Zeitraum zulässt. Angesichts von derzeit 11,000 Patienten in der Bundesrepublik Deutschland, die für ein Spenderorgan auf der Warteliste stehen, und der zeitlich begrenzten Funktionstüchtigkeit eines Transplantats, ist die Kenntnis von Einflussfaktoren auf die Gesamtexposition und ein schnelles und sicheres Einstellen auf eine therapeutische wirksame Tacrolimus Gesamtexposition von zentraler Bedeutung. Im Rahmen der Dissertation wurde im ersten Schritt eine systematische Literaturanalyse durchgeführt mit dem Ziel den Einfluss der Ethnizität, des Transplantationstyp, der Altersklasse und des Einzelnukleotid-Polymorphismus des Cytochrom P4503A5*3 auf die dosisnormierte AUC zu ermitteln. Letzterer teilt die Bevölkerung in zwei genetische Subgruppen, die der Expresser (CYP3A5*1/*1 bzw. *1/*3) und Nicht-Expresser (CYP3A5*3/*3). Es wurde eine Meta-Analyse für den genetischen Polymorphismus vollzogen. Bei asiatischen und kaukasischen Transplantierten gab es keine Unterschiede in der dosisnormierten AUC. Lebertransplantierte zeigen im Vergleich zu Nieren- und Herztransplantierten höhere Gesamtexpositionen. Pädiatrische Patienten weisen gegenüber Erwachsenen niedrigere Gesamtexpositionen auf durch eine erhöhte Clearance. Die Meta-Analyse ergab, dass sich die Expresser-Gruppe von der Nicht- Expresser-Gruppe durch eine niedrigere AUC unterscheiden. Im zweiten Teil der Dissertation wurde ein physiologiebasiertes pharmakokinetisches Modell (PBPK-Modell) in gesunden Erwachsenen basierend auf der AUC von Tacrolimus entwickelt, in das der Einzelnukleotid- Polymorphismus des CYP3A5 eingebaut worden ist, um Vollblutkonzentrations- Zeit-Profile vorhersagen zu können. Es wurde an Hand von drei intravenösen und fünf peroralen pharmakokinetischen Studien aus der Literatur evaluiert. Dieses PBPK-Modell ist die Ausgangsbasis für die Entwicklung von PBPK- Modellen in transplantierten Patienten unterschiedlicher Ethnizität, Transplantationsart und Altersklasse und kann für die Entwicklung pharmakogenomischer Studiendesign und Absicherung klinischer Entscheidungen herangezogen werden. The calcineurin inhibitor tacrolimus has gained a leading role in the immunosuppressive drug therapy after a solid graft transplantation. Trough level over 25ng/mL correlates with a higher risk for adverse effects i.e. neuro- and nephrotoxicity. By contrast low trough level under 5ng/mL increase the risk of allograft loss. Hence, a therapeutic drug monitoring based on measurement of trough levels is clinical routine. Considering the pharmacokinetics of tacrolimus in a scientific manner the total exposure of tacrolimus is the parameter to put emphasize on.The area under the curve (AUC) is the pharmacokinetic parameter that obtain information about the concentration-time integral and assessment of the total exposure of a drug. Due to the fact that 11.000 patients are waiting for a living donor organ in Germany and the time-limited function of an organ it is essential to know the covariates influencing the AUC of tacrolimus and to achieve therapeutic steady state trough levels as fast as possible. In the first step of this thesis a systematic literature search was conducted in order to show the influence of the ethnicity, transplantation type, age group and single nucleotide polymorphism of the cytochrome P4503A5*3 on the dose-normalized AUC. Latter single nucleotide polymorphism (SNP) divides the population in expresser (cyp3a5*1/*1 or cyp3a5*1/*3) and non expresser (cyp3a5*3/*3) groups. A meta-analyses revealed the effect of the SNP of the cyp3a5 on the dose- normalized AUC. The results show no differences between dose-normalized AUC in Asian and Caucasian. Liver transplanted patients have higher AUC than renal- or heart transplanted patients. In comparison to adults paediatrics show lower total exposure of tacrolimus due to a higher clearance. Meta-analyses show that expresser have lower AUC versus non-expresser. In the second part of the thesis a physiologically based pharmacokinetic model (PBPK model) in healthy adults was developed based on the AUC taking the single nucleotide polymorphism of the cyp3a5 into account. The PBPK model was used to predict whole-blood concentration time profiles in three intravenous and five oral pharmacokinetic studies and have been evaluated. This PBPK model is the prerequisite for the development of in silico models in transplanted patients of different ethnicity, transplantation type and age class. It can be used for optimizing pharmacogenomic study design and validation of clinical decisions.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	03.02.2015
Dateien geändert am:	03.02.2015
Promotionsantrag am:	03.11.2014
Datum der Promotion:	09.12.2014