Dokument: Expression von Biomarkern für Seneszenz in mit Ammoniakbehandelten Rattenastrozyten und in humanem post mortem Hirnmaterial von Leberzirrhosepatienten mit und ohne hepatischer Enzephalopathie

Titel:	Expression von Biomarkern für Seneszenz in mit Ammoniakbehandelten Rattenastrozyten und in humanem post mortem Hirnmaterial von Leberzirrhosepatienten mit und ohne hepatischer Enzephalopathie
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=32925
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20141217-091224-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Karababa, Ayse [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,65 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.12.2014 / geändert 10.12.2014
Beitragende:	Prof. Dr. med. Häussinger, Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Martin, William [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist ein neuropsychiatrisches Syndrom, welches häufig im Gefolge eines akuten oder chronischen Leberversagens auftritt. Sie ist Folge einer Hydratationsstörung der Astrozyten und der Ausbildung eines geringgradigen zerebralen Ödems, welches eng assoziiert ist mit der Bildung von oxidativem/nitrosativem Stress. Astrozyten nehmen eine zentrale Role in der Pathogenese der HE ein und neuere Arbeiten lassen vermuten, dass die Beeinträchtigung kognitiver Funktionen bei Zirrhosepatienten nach Auflösung einer manifesten HE nicht vollständig reversibel sein können.Da Astrozytenseneszenz bekanntermaßen mit lang anhaltenden Beeinträchtigungen von Neurotransmission und synaptischer Plastizität assoziiert ist, wurde in der vorliegenden Dissertation untersucht, ob die HE mit Astrozytenseneszenz assoziiert ist. Die Charakterisierung von Seneszenz erfolgte durch Analyse etablierter Biomarker in mit Ammoniumchlorid stimulierten, kultivierten Rattenastrozyten und in post mortem Hirnbiopsien von Kontrollpatienten und Leberzirrhosepatienten mit oder ohne HE. Die Behandlung mit NH4Cl inhibierte die Astrozytenproliferation zeit- und konzentrationsabhängig um bis zu 45% (5mmol/l, 72 Stunden) verglichen mit unbehandelten Kontrollen. Gleichzeitig wurde eine deutliche Steigerung der Aktivität der mit Seneszenz-assoziierten beta-Galaktosidase in mit NH4Cl (5mmol/l, 72 Stunden)-behandelten Astrozyten gemessen. Die Hemmung der Astrozytenproliferation durch Ammoniak ging einher mit einer verstärkten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, der Phosphorylierung und nukleären Akkumulation des Tumorsuppressorproteis p53 und einer verstärkten Transkription der zellzyklusinhibitorischen Gene GADD45alpha und p21 sowie einer Expressionssteigerung und nukleären Akkumulation des p21 Proteins. Die Ammoniak-vermittelte Aktivierung von p53, die Expressionssteigerung der GADD45alpha und p21 mRNA und die Astrozytenproliferationshemmung waren sensitiv gegenüber einer Hemmung der Glutaminsynthetase, NADPH-Oxidase und p38MAP Kinase. Die Behandlung kultivierter Astrozyten mit NH4Cl (5mmol/l) verminderte die Proteinexpressionslevel der Rezeptoren, die den epidermal growth factor (EGF)- und brain-derived neurotrophic factor (BDNF) binden und hemmte gleichzeitig Glutaminsynthese-, NADPH-oxidase- und p38-vermittelt die durch EGF und BDNF-induzierbare Astrozytenproliferation. Erhöhte mRNA Expressionslevel der Seneszenz-assoziierten Gene GADD45alpha, p21 und p53 wurden in post mortem Hirnbiopsien von Leberzirrhosepatienten mit HE aber nicht in Zirrhosepatienten ohne HE gefunden. Die vorliegenden Daten zeigen, dass die HE assoziiert ist mit Astrozytenseneszenz.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	17.12.2014
Dateien geändert am:	17.12.2014
Promotionsantrag am:	31.07.2014
Datum der Promotion:	19.11.2014