Dokument: Bedeutung des PAR-4 Thrombinrezeptors für die diabetische Gefäßerkrankung in vivo
| Titel: | Bedeutung des PAR-4 Thrombinrezeptors für die diabetische Gefäßerkrankung in vivo | |||||||
| Weiterer Titel: | Role of PAR-4 thrombin receptor in diabetic vascular disease in vivo | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=32895 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20141210-095712-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Pavic, Goran [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Prof. Dr. Proksch Peter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Protease-aktivierter Rezeptor-4 (PAR-4) ist ein Thrombin-Rezeptor, dessen Funktion unter anderem die Migration und Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen (SMC) ist. In kultivierten humanen Zellen wird PAR-4 unter simulierten hyperglykämischen Bedingungen hochreguliert. Da bei diabetischen Patienten die Thrombin-Generierung erhöht ist, könnte theoretisch eine verstärkte Aktivierung von PAR-4 durch Thrombin stattfinden, als unter normalglykämischen Bedingungen. Zum Teil könnte damit die erhöhte Okklusionsrate in diabetischen Patienten gegenüber nicht-diabetischen Patienten erklärt werden.
Erstmals konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass Diabetes sowohl in Patienten als auch in Mäusen zu einer gesteigerten vaskulären PAR-4-Expression führt. In diabetischen Mäusen geht die Hochregulation von PAR-4 mit einer verstärkten Ausbildung der Neointima nach Carotis-Ligatur einher, während PAR-4-Defizienz dieses verstärkte Remodeling verhindert. Mechanistisch ist dieser Schutz auf das Unterbinden der Zellproliferation und der Ansammlung entzündlicher Makrophagen in PAR-4-/--Mäusen zurückzuführen. Auf der zellulären Ebene wurde Human Antigen R (HuR) als wichtiger posttrankripti-oneller Regulator von PAR-4 identifiziert. Die mRNA-stabilisierende Funktion von HuR wird durch hohe Glukosekonzentrationen begünstigt. Dagegen wirkt sich Cicaprost, via Proteinkinase A, antagonistisch auf die mRNA-stabilisierende Funktion von HuR aus und führt so zur Suppression von PAR-4. Die dynamische Aktivierung bzw. Inaktivierung von HuR könnte einen potentiellen Mechanismus darstellen, um die PAR-4-Expression und damit auch die proliferativen und inflammatorischen Eigenschaften von Thrombins in der Gefäßwand zu regulieren. Insgesamt zeigen die hier vorgestellten Daten, dass PAR-4 ein potentielles therapeutisches Ziel darstellt, um proliferative und inflammatorische Prozesse in Restenose-anfälligen Patienten zu limitieren. Dies ist vor allem für diabetische Bypass-Patienten von Bedeutung, die von einem erhöhten Risiko einer Okklusion betroffen sind. PAR-4-Blockade würde auch vermutlich geringere Blutungskomplikationen zur Folge haben als derzeitige Strategien, PAR-1- oder Thrombin direkt zu inhibieren.Protease-activated receptor-4 (PAR-4) is a low-affinity thrombin receptor which can induce migration and proliferation of vascular smooth muscle cells (SMC). In cultured human cells PAR-4 is upregulated under hyperglycemic conditions. Because of simultaneously increased thrombin generation in diabetic patients, thrombin-activated PAR-4 signaling would theoretically be even pronounced than under normoglycemic conditions. This could provide an explanation for the higher risk of occlusion in diabetic than in non-diabetic patients. This work shows for the first time that diabetes leads to an enhanced expression of vascular PAR-4 in patients and in mice. In diabetic mice, upregulation of PAR-4 is associated with strong neointima formation after cerotid ligation, whereas PAR-4 deficiency prevents the enhanced remodelling response in diabetic animals. Mechanistically, this protection is due to prevention of SMC proliferation and reduced inflammatory macrophages in ligated arteries of PAR-4-/- mice. At the cellular level, Human antigen R (HuR) could be identificated as an important posttranscriptional PAR-4 regulator. The mRNA stabilising action of HuR is promoted by high glucose, conversely cicaprost reduces HuR stabilising activity via protein kinase A. Dynamic activation and inactivation of HuR could serve as a potential mechanism to regulate PAR-4 expression and so control proliferative and inflammatory responses in the diabetic vessel wall. Overall, data from this study show that PAR-4 could be a potential therapeutic target to limit proliferative and inflammatory processes in restenosis-prone patients. This could be important especially for diabetic bypass patients, who are affected by higher risk of vessel occlusion. Selective PAR-4 blockade would presumably lead to less bleeding complications than current strategies that inhibit PAR-1 or thrombin directly. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.12.2014 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.12.2014 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 10.11.2014 | |||||||
| Datum der Promotion: | 03.12.2014 |
