Dokument: Cyclische und acyclische Phenolether als neuartige organselektive KATP-Kanalöffner: Synthese und pharmakologische Charakterisierung

Titel:	Cyclische und acyclische Phenolether als neuartige organselektive KATP-Kanalöffner: Synthese und pharmakologische Charakterisierung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3283
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060108-001283-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schönlau, Joachim [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,52 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Weber, Horst [Gutachter] Prof. Dr. Lemoine, Horst [Gutachter]
Stichwörter:	kardioselektive Kaliumkanalöffner, KCO, BMS-191095, acyclische Phenolether, Benzopyrane, BPDZ44
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Es wurden Strukturabkömmlinge der so genannten kardioselektiven Kaliumkanalöffner aus der BMS-191095-Reihe synthetisiert und untersucht, ob diese Substanzreihe tauglich ist, zwischen den verschiedenen Subtypen der KATP-Kanäle vom SUR2-Typ in isolierten Herzzellen (SUR2A) sowie in der glatten Muskulatur von Aorta (SUR2B) und Trachea (SUR2B) zu unterscheiden. Hierzu wurde eine stereospezifische Synthesestrategie gewählt, um nicht nur die (3R,4S)-, sondern auch die (3S,4R)-Enantiomeren zugänglich zu machen. Die neuen, in der Literatur noch nicht beschriebenen nitro- und amidosulfonylsubstituierten Strukturen sind 2- bis 3-mal affiner als die bekannte, cyanosubstituierte Modellsubstanz (3R,4S)-BMS-191095. Mit Hilfe der dargestellten Substanzen konnten deutliche Unterschiede bei der Wirkung auf die KATP-Kanäle der glatten Muskulatur von Trachea und Aorta der Ratte dargestellt werden. Dagegen zeigten die Wirkstoffe dieser Reihe überraschenderweise keine Unterschiede bei den KATP-Kanälen am Herzen (SUR2A) und an der Aorta (SUR 2B).Bei der Suche nach alternativen, nicht über den KATP-Kanal-vermittelten Wirkungen konnte erstmals in einer Bindungsstudie gezeigt werden, dass BMS-191095 und seine Analoga auch an Rezeptoren des L-Typ Calciumkanals binden. In einer funktionellen Studie an Aortenringen konnte gezeigt werden, dass diese nicht über den KATP-Kanal vermittelten Wirkungen funktionell bedeutsam sind. So wurde die Wirkung des höchstaffinen Vertreters dieser Reihe, (3R,4S)-JS09, mit Glibenclamid dosisabhängig blockiert. Die resultierenden Schildplots waren nicht-linear und belegten, dass schon bei einer Konzentration von 10-5 M ein erheblicher Teil der Wirkung dieser so genannten kardioselektiven KCO über den Calciumkanal vermittelt wird. Die Entwicklung acyclischer Phenolether vom Typ der Pyridone (abgeleitet von Bimakalim) oder der Thioamide (abgeleitet von Derivaten der 6-Nitrochromen-Reihe) führte zu moderat wirksamen KATP-Öffnern mit ähnlich geringer Selektivität an Herz- und Aortenzellen wie in der so genannten kardioselektiven BMS-191095-Reihe. Durch ihre vergleichsweise höhere Selektivität zugunsten der KATP-Kanäle im Vergleich zum Calciumkanal könnten sie als Leitstrukturen für die Weiterentwicklung kardioselektiver KATP-Öffner dienen Untersuchungen zu nichtlinearen Schildplots mit einem Benzothiadiazin-Derivat BPDZ44, das in der Literatur als Antagonist für den SUR2B beschrieben worden war, ergaben die gleichen Resultate wie eine Glibenclamid-Studie. Jedoch erwies sich BPDZ44 nur an der Trachea als einfacher Antagonist. Dort treten bei höheren Konzentrationen (> 10 µM) agonistische Eigenschaften zu Tage, dessen Ursache derzeit in weiteren Experimenten untersucht werden. Damit ist BPDZ44 ein selektiver Antagonist des KATP-Kanals nicht geeignet.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie
Dokument erstellt am:	08.01.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	01.07.2005
Datum der Promotion:	01.07.2005