Dokument: Effekte von Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) auf Angiotensin II-induzierte Hypertonie
| Titel: | Effekte von Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) auf Angiotensin II-induzierte Hypertonie | |||||||
| Weiterer Titel: | Effect of Ciliary Neurotrophic Factor on Angiotensin II-induced hypertension | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=32704 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20141127-150609-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Mori, Yuriko [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. med. Ivo Quack [Gutachter] Heiß, Christian [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | CNTF, Angiotensin II, Hypertonie | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF), ein Zytokin der Interleukin 6-Familie, ist bekannt für seine potentiell überlebensfördernden Effekte auf Neurone und Gliazellen. Seine Auswirkung außerhalb des zentralen und peripheren Nervensystems ist jedoch bislang kaum untersucht.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es, die Bedeutung von CNTF in der Angiotensin II-vermittelten Hypertonie zu untersuchen. Für die Experimente wurden Wildtypmäuse mit CNTF-defizienten Tieren auf C57/Bl6-Hintergrund verglichen. Die Hypertonie wurde durch Abgabe von Angiotensin II aus subkutan implantierten osmotischen Minipumpen induziert. Unter Therapie entwickelten die Wildtypmäuse einen ausgeprägten Hypertonus, wohingegen der Blutdruck bei den CNTF-defizienten Tieren signifikant niedriger war. Der geringere Blutdruck führte zu einer signifikant besseren Überlebensrate bei den CNTF-defizienten Tieren. Nach der Angiotensin II-Infusion über 14 Tage fand sich bei den Wildtypmäusen ein deutlich hypertrophiertes Myokard, verstärkte renale Inflammation sowie Zeichen einer tubulären Schädigung in der Niere, während die genannten Größen bei den CNTF-KO-Mäusen kaum erhöht waren. Mit dem Ziel den Pathomechanismus der Blutdrucksteigerung durch CNTF herauszuarbeiten, wurde die Vasomotorik des renalen Gefäßbettes im Modell der isoliert perfundierten Niere untersucht. Hier war die Vasokonstriktion der CNTF-defizienten Nieren unter Angiotensin II-Infusion signifikant geringer ausgeprägt, als die der Wildtypen. Durch Versuchen mit pharmakologischen Inhibitoren konnte schließlich die Januskinase 2 (JAK2) als ein Schlüsselmolekül für die Regulation der CNTF-vermittelten vasokonstriktorischen Signalkaskade identifiziert werden. Zur weiteren Differenzierung der intrazellulären Signaltransduktionsvorgänge wurde eine in vitro Analyse in vaskulären glatten Muskelzellen (VSMC) aus Mausaorten angeschlossen. Die Stimulation von VSMC mit CNTF zeigte, dass der Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3), welcher durch JAK2 aktiviert wird, nach der Gabe von CNTF stärker phosphoryliert wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Angiotensin II und CNTF in VSMC möglicherweise eine synergistische Rolle spielen, die gemeinsam über den JAK2-STAT3-Signalweg vermittelt wird. Der pharmakologische Eingriff in diese Signalkaskade, die mit der Angiotensin II-induzierten Endotheldysfunktion im engen Zusammenhang zu stehen scheint, könnte daher in Zukunft bei der Entwicklung neuer Strategien in der Therapie eines Bluthochdrucks von Bedeutung sein.Ciliary neutrophic factor (CNTF), a member of interleukin-6-family cytokine, is known as a potent suvival and differentiation factor for wide range of cell types in nervous system. However, its function in other tissues such as in cardiovascular system remains unknown. The aim of this dissertation was to elucidate the role of CNTF in Ang II induced hypertension. For this, Ang II osmotic minipumps were implanted in CNTF knockout (KO) and age-matched C57BL/6 male mice (WT). We found that the chronic Ang II infusion caused a significantly attenuated increase in blood pressure in CNTF KO mice compared to WT mice. The attenuated increase in blood pressure led to significant increased survival rate in CNTF KO mice. After 2 weeks of Ang II infusion heart hypertrophy was significantly less in the CNTF KO compared to the WT-group. Histological and mRNA analysis revealed significantly attenuated renal vascular hypertrophy, tubulointerstitial damage and CD4/CD8 positive cell infiltration as well as reduced NGAL expression in kidneys of Ang II treated CNTF KO mice compared to WT mice. In the isolated perfused kidney, pressor response to Ang II was significantly attenuated in CNTF KO mice. AG-490, a Janus kinase (JAK2) inhibitor, reduced the pressor response to Ang II in kidneys of WT mice but had no effect in CNTF KO mice. To further investigate cellular mechanism of CNTF in vasculature, cell culture experiments with vascular smooth muscle cells (VSMC) isolated from murine aorta were performed. A significant increase in the level of phosphorylated STAT3, an immediate downstream of JAK2, was observed in CNTF treated VSMC. Our results suggest that CNTF modulates the Ang II induced renal pressor response via a JAK2/STAT3 dependent mechanism, a pathway recently described as playing an important role in AT II-receptor signaling. Thus, we identified CNTF as an important regulatory cytokine in the vasculature with probable impact on cardiovascular disease. CNTF receptor might be a potential future target in pharmacological treatment of hypertension. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Zentrale Einrichtungen » Universitäts- und Landesbibliothek (ULB) | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.11.2014 | |||||||
| Dateien geändert am: | 27.11.2014 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 25.01.2014 | |||||||
| Datum der Promotion: | 08.10.2014 |
