Dokument: Gibt es eine angeborene oder erworbene Diposition zur Aortendissektion

Titel:Gibt es eine angeborene oder erworbene Diposition zur Aortendissektion
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20051009-001219-9
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:Text
Autor: Müller, Barbara Theresia [Autor]
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Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:Prof. Dr. Sandmann, Wilhelm [Gutachter]
Prof. Dr. Strauer, Bodo E. [Gutachter]
Prof. Dr. Bojar, Hans [Gutachter]
Stichwörter:Aortendissektion, Stanford A, Ätiologie, Humangenetik, Molekularbiologie
Dewey Dezimal-Klassifikation:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:Die akute Aortendissektion tritt mit einer Neuerkrankungsrate von 30 Fällen/1 Million Einwohner/Jahr auf und ist damit der häufigste aortale Notfall. Die Erkrankung beginnt meist aus subjektivem Wohlbefinden heraus mit einem Einriß in der Intima (Entry), das Blut wühlt sich dann in Blutstromrichtung in die Gefäßwand und separiert die inneren von den äußeren Gefäßschichten. Einer anderen Theorie zufolge ist das Erstereignis eine Blutung der vasa vasorum in der Media mit Ausbildung eines Wandhämatoms. Je nach Ort des Entrys werden die Aortendissektionen in Stanford A- (Entry in der Aorta ascendens) oder Stanford B-Dissektionen (Entry in der Aorta descendens, distal des Abganges der linken Arteria subclavia) klassifiziert. Man unterscheidet außerdem lokale, auf die Aorta ascendens beschränkte Dissektionen (A2) von Dissektionen, die in der Aorta ascendens beginnen und nach distal bis zur Aortenbifurkation reichen (A1). Während Stanford A-Dissektionen sofort operativ versorgt werden müssen, um einer Perforation vorzubeugen, haben Stanford B-Dissektionen zunächst mit einer konservativen Behandlung eine bessere Prognose als mit einer operativen Akuttherapie. Eine Operationsindikation ergibt sich beim Auftreten von Folgekomplikationen, wie eine Ischämie anhängiger Organe oder Extremitäten, oder später, im chronischen Stadium bei einer aneurysmatischen Degeneration der dissezierten Aorta.

Obwohl es viele Erklärungsversuche gibt, bleibt die Ursache der Aortendissektion bei den meisten Patienten letztlich unklar. Unsere Hypothese war, daß ein bisher unbekannter Bindegewebsdefekt zur Schwächung der Aortenwand und nachfolgender Dissektion führt.

Ziel dieser Studie war es einerseits, durch eine retrospektive Analyse des konservativ und operativ behandelten chirurgischen Krankengutes des Universitätsklinikums Düsseldorf weitere Aufschlüsse über Ätiologie der Erkrankung zu bekommen. In einem weiteren Schritt wurden 92 Dissektionspatienten und 92 alters- und geschlechtsgematchte Kontrollpersonen nach einem, zusammen mit dem Institut für Humangenetik entwickelten, Protokoll zur Erfassung phänotypischer Zeichen einer Bindegewebsschwäche untersucht und befragt. Den phänotypischen Untersuchungen schlossen sich molekularbiologische Untersuchungen der Aortenwand an. Mit Hilfe von Microarrays wurden erstmals Genexpressionsstudien der akut dissezierten, bei der Notfalloperation entnommenen Aorta ascendens durchgeführt und mit der gesunden Aorta ascendens von Multiorganspendern verglichen.
Im Zeitraum vom 01.01.1984-28.02.2003 wurden in der Chirurgie des Universitätsklinikums Düsseldorf das, im Vergleich zur Literatur für ein „single center“, große Krankengut von 134 Patienten mit einer akuten Stanford A-Dissektion (A1 n=87, A2 n=47) operativ und 158 Patienten mit einer akuten Stanford B-Dissektion konservativ behandelt.

Überraschend war das Überwiegen der Männer mit einem Anteil von 68-75 % in allen Dissektionsgruppen. Das Durchschnittsalter betrug 55,4+/-12,3 Jahre in der A- und 61 +/ 12,3 Jahre in der B-Gruppe. Ein Marfan-Syndrom als Ursache der Dissektion war praktisch nur in der Stanford A1-Gruppe mit einer Häufigkeit von 8 % zu verzeichnen. Das wesentlich seltenere Ehlers-Danlos-Syndrom wurde dagegen in unserer Erhebung in keinem einzigen Fall beobachtet. Patienten mit lokalen Dissektionen der Aorta ascendens (A2-Dissektion) waren in 49 % der Fälle schon vor dem Dissektionsereignis aortal oder kardial erkrankt und litten zum Beispiel unter einem Aortenklappenfehler oder waren schon kardial operiert worden. Sie hatten auch häufiger als die Stanford A1- oder B-Gruppe arteriosklerotische Risikofaktoren, wie ein Diabetes mellitus, eine Hypercholesterinämie oder ein Nikotinabusus. Eine schon vor der Dissektion behandlungsbedürftige Hypertonie war dagegen in den Dissektionsgruppen in etwa gleich verteilt und unterschied sich nicht von der Hypertonie-Prävalenz der altersgleichen Bevölkerung.

Stanford A1-Patienten wiesen, verglichen mit den anderen Dissektionsgruppen und mit den Kontrollpersonen häufiger phänotypischen Zeichen einer Bindegewebsschwäche wie zum Beispiel Leistenbrüche, überstreckbare Gelenke und überlange Extremitäten auf, ohne daß diese Veränderungen einem bestimmten Syndrom zugeordnet werden konnten. Vier oder mehr der 15 von uns erhobenen Bindegewebsschwächezeichen hatten 41 % der Stanford A1-, 22 % der A2- und der B-Patienten, aber nur 6 % der Kontrollpersonen. Die Familienanamnese bezüglich Bindegewebsauffälligkeiten zeigte zwar eine Häufung in der Dissektions- verglichen mit den Kontrollgruppe. Bei dem Vergleich der einzelnen Dissektionsgruppen untereinander und mit den Kontrollpersonen war der Unterschied jedoch nicht mehr signifikant, was dafür spricht, daß die mögliche Bindegewebsschwäche nicht vererbt wird oder keinem strengen Erbgang folgt.

Unsere retrospektive Analyse und klinischen Untersuchungen zeigten, daß der Aortendissektion ein multifaktorielles Geschehen zugrundeliegt und daß sich die einzelnen Dissektionsgruppen in ihrer Ätiologie unterscheiden. Während ein Teil der Stanford A1-Patienten phänotypische Zeichen einer Bindegewebsschwäche aufweisen, die auch ursächlich für die Aortendissektion sein könnte, scheinen bei der lokalen Dissektion der Aorta ascendens (A2-Dissektion) lokale mechanische Probleme oder arteriosklerotische Plaqueaufbrüche eine ätiologische Rolle zu spielen. Die Stanford B-Dissektionen nehmen bei der Analyse eine Mittelstellung ein.

Die klinische Beobachtung der phänotypischen Bindegewebsschwäche bei Stanford A1- Patienten haben wir durch molekularbiologische Untersuchungen der akut dissezierten Aortenwand untermauert. In drei unterschiedlichen Genexpressionsstudien sind wir zu übereinstimmenden Ergebnissen gekommen. Es erwies sich, daß dem akuten Dissektionsereignis ein schon länger bestehender Stukturdefekt der Aortenwand vorausgegangen sein mußte. Verschiedene Gene, die für Bestandteile der extrazellulären Matrix, für Zelladhäsionsproteine und das Zytoskelett codieren, waren in der dissezierten und auch in der nicht dissezierten Aorta ascendens von Stanford A-Patienten, verglichen mit gesunder Kontrollaorta, erniedrigt exprimiert. Dagegen waren Gene, die für Inflammation und Proteinbiosynthese codieren, in der dissezierten Aorta verstärkt nachweisbar.

Insgesamt scheint die Aortendissektion Folge eines „injury and repair Mechanismus“ zu sein. Die Festigkeit der extrazellulären Matrix, der Zellzusammenhalt, die Anbindung des intrazellulären Stützskeletts an die extrazelluläre Matrix scheinen in der Aortenwand von Dissektionspatienten geschwächt und das Remodeling ungenügend. Die auf diese Weise strukturell geschädigte Aortenwand kann auf Dauer nicht mehr den hämodynamischen Kräften des Blutstroms standhalten und disseziert.
Fachbereich / Einrichtung:Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:09.10.2005
Dateien geändert am:12.02.2007
Promotionsantrag am:24.06.2004
Datum der Promotion:24.06.2004
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