Dokument: Rolle der betainabhängigen Remethylierung in der Pathogenese und Therapie der Homocystinurie
| Titel: | Rolle der betainabhängigen Remethylierung in der Pathogenese und Therapie der Homocystinurie | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3195 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20050829-001195-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Schwahn, Bernd Christian [Autor] | |||||||
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| Stichwörter: | Homocystein, Homocystinurie, Betain, Therapie, Maus, Pharmakokinetik, Methylentetrahydrofolat Reduktase, MTHFR, CBShomocysteine, homocystinuria, betaine, therapy, mouse, pharmacokinetic, Methylenetetrahydrofolate Reductase, MTHFR, CBS | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Neben nutritiven Mangelzuständen und eingeschränkter Funktion von Nieren oder Leber tragen eine Reihe monogenetischer Defekte zur Hyperhomocysteinämie bei. Die Extremvariante monogenetischer Defekte mit starker Einschränkung der Funktion eines der am Homocysteinstoffwechsel beteiligten Enzyme führt zum Krankheitsbild der Homocystinurie, einem der klassischen Inborn errors of metabolism. Die Homocystinurie gilt als behandelbare Erkrankung, allerdings lässt sich durch diätetische Therapie und Vitaminsupplementation in der Regel keine Normalisierung des Stoffwechsels erreichen. Ein Therapieprinzip besteht in der hochdosierten Verabreichung des Cholinmetaboliten und Methyldonors Betain. Betainsupplementation führt zum Absinken der erhöhten Homocysteinkonzentrationen im Plasma. In der vorliegenden Arbeit werden experimentelle Daten vorgestellt, die den Einfluß der Betainsupplementation auf den Betain- und Homocysteinstoffwechsel dokumentieren. Durch extensive Studien in zwei Tiermodellen der Homocystinurie wurde der Effekt der Betaintherapie auf Überleben, körperliche Entwicklung und biochemische Parameter des Methylstoffwechsels bei gesunden Tieren und bei Tieren mit mässiger und schwerer Hyperhomocysteinämie detailliert belegt. Dosis-Wirkungsbeziehungen wurden im Tiermodell etabliert. Als neuer, wesentlicher Befund der unbehandelten Hyperhomocysteinämie der Maus konnte eine Betaindepletion der Leber identifiziert werden. Eine Querschnittsstudie an erwachsenen Patienten belegt die negative Korrelation von Betain- und Homocysteinkonzentrationen im Plasma auch bei geringfügig erhöhtem Homocystein, was einen vermehrten Betainverbrauch bei Hyperhomocysteinämie des Menschen nahe legt. In einer Studie an gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Betain charakterisiert. Durch Vergleich der pharmakodynamischen Daten von Probanden und Patienten mit Homocystinurie konnte ein beschleunigter Transport und Katabolismus von Betain insbesondere zu Beginn der Betainsupplementation nachgewiesen werden, was stark für eine Betaindepletion bei unbehandelter Homocystinurie spricht und die im Tiermodell gefundenen Zusammenhänge bestätigt. Die vorgelegten Arbeiten belegen die enge gegenseitige Verflechtung von Folsäure-, Cholin- und Homocysteinstoffwechsel. Die ausreichende Bereitstellung von Methylgruppen als aktiviertes Methionin setzt die Funktionsfähigkeit aller drei Stoffwechselwege voraus. Die geringe Funktionseinschränkung eines der beteiligten Systeme zieht keine unmittelbaren Krankheitserscheinungen nach sich, führt jedoch bereits zur deutlich nachweisbaren (Über)beanspruchung der kompensatorischen Stoffwechselwege. Der Stellenwert der Betaintherapie bei Homocystinurie liegt nach den Ergebnissen der zusammengefassten Studien in erster Linie im Ausgleich des entstandenen Betain- bzw. Cholinmangels und nicht, wie oft hypothetisiert, in einer Steigerung der normalen Betainmetabolisierung durch erhöhtes Substratangebot. Dies erklärt auch den rasch eintretenden Sättigungseffekt nach Beginn der Betaintherapie und die fehlende Effektivität einer Dosissteigerung unter Betaindauertherapie. Die bisher wenig beachtete sekundäre Störung des Cholinstoffwechsels bei Hyperhomocysteinämie könnte einen wesentlichen pathogenen Faktor in der Entstehung der zerebralen und hepatischen Funktionsstörungen und bei der Entstehung atherosklerotischer Läsionen darstellen.Hyperhomocysteinemia is caused by nutritional deficiencies, renal or hepatic dysfunction, or certain monogenetic defects. The most severe conditions occur with loss of function of one of the respective enzymes of methionine, folate, or cobalamin metabolism, leading to homocystinuria, a classical inborn error of metabolism. Homocystinuria is regarded as a treatable disorder. However, dietary or cofactor therapy ususally do not correct for the metabolic derangement. One other important therapeutic principle is supplementation with the choline-derived methyl donor betaine, which leads to considerable lowering of elevated homocysteine concentrations. This thesis summarises experimental data on the impact of betaine supplementation on betaine and homocysteine metabolism in man and mouse and on the severity of the disease in two transgenic mouse models of moderate and severe hyperhomocysteinemia. One study evaluated the effects of betaine supplemention on metabolic parameters, including dose-response relationships. Another study describes the impact of betaine supplementation on survival, growth and development in homocystinuria of the mouse. One new finding is betaine depletion in untreated homocystinuric mice. A cross-sectional study on the interaction of betaine and homocysteine concentrations in human plasma revealed a negative correlation, indicating increased betaine consumption in hyperhomocysteinemia in humans. Another study established pharmacokinetics of betaine in healthy human subjects. Comparing their kinetic profiles with those of homocystinuric patients, increased distribution and elimination clearances in patients were found, especially upon initiation of betaine treatment. These data, again, demonstrate that human homocystinuria is associated with a depletion of betaine. The presented data emphasize a close interconnection between folate-, homocysteine- and choline- / betaine metabolism. Dysfunction of one of these three metabolic pathways causes a disruption of whole one-carbon-metabolism. Severe deficiency of one of the involved enzymes can not be fully compensated for by other systems. The importance of betaine supplementation lies in replenishing and maintaing betaine stores in the body, especially in the liver. This explains the ceiling of the homocysteine-lowering effect of betaine shortly after initiation of treatment. Betaine depletion and disruption of choline metabolism may play an important role in the pathogenesis of cerebral, hepatic or vascular lesions in hyperhomocysteinemia. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.08.2005 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 21.04.2005 | |||||||
| Datum der Promotion: | 21.04.2005 |
