Dokument: Der Einfluss vasodilatorischer Prostaglandine auf fokale Adhäsionen und den Phänotyp glatter Muskelzellen der menschlichen Aorta

Titel:	Der Einfluss vasodilatorischer Prostaglandine auf fokale Adhäsionen und den Phänotyp glatter Muskelzellen der menschlichen Aorta
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3171
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050719-001171-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bulin, Claudia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,72 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Atherosklerose, SMC, fokale Adhäsionen, FAK, Prostaglandine, Zytoskelett, Tyrosinphosphatasen, Migration, Rho, Zellzyklus
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Atherosklerose ist gekennzeichnet durch massive Proliferation und Migration glatter Gefäßmuskelzellen (SMC) und eine ausgeprägte Akkumulation von Extrazellulärmatrix durch die SMC. Diese Prozesse unterliegen dem Einfluss von lokal generierten Prostaglandinen (PG) wie Prostacyclin (PGI2) und Prostaglandin (PGE2). An der PG-Synthese sind die Cyclooxygenasen-1 und –2 (COX-1, -2) beteiligt. Bedingt durch die entzündlichen Gefäßveränderungen kommt es zu einer verstärkten COX-2-Induktion. Über sich daraus ergebende Konsequenzen für die Bildung bzw. das Verhältnis von PGI2 und PGE2 und ihrer Wirkungen ist wenig bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Effekte dieser vasoaktiven Prostaglandine auf Morphologie, fokale Adhäsionen (FA), Migration und Proliferation PDGF-BB-stimulierter SMC der Aorta (hASMC) vergleichend untersucht. Die Expression der G-Protein-gekoppelten PGI2- (IP) und PGE2-Rezeptoren (EP1-4) in hASMC wurde mittels RT-PCR bestätigt. Nach 30-minütiger Stimulation der Zellen mit dem stabilen PGI2-Analogon Iloprost und PGE2 kam es zur Auflösung des Aktin-Zytoskeletts und Reduktion von FA. Verbunden damit waren Dephosphorylierungen von fokaler Adhäsionskinase (FAK) und Paxillin, wobei Iloprost eine signifikant stärkere Reduktion der FAK-Autophosphorylierung am Tyrosinrest 397 induzierte als PGE2. Alle diese reversiblen Effekte wurden durch Phosphatase-Inhibiton mit Vanadat und dem SHP-2-selektiven Calpeptin vollständig aufgehoben. Die Reorganisation des Zytoskeletts und die Rephosphorylierung erfolgten in Gegenwart des Kinase-Inhibitors Genistein verzögert. Es konnte gezeigt werden, dass Iloprost und PGE2 über die GS-gekoppelten IP- und EP2-Rezeptoren und somit cAMP/PKA-abhängig agierten. Dabei induzierte Iloprost eine signifikant höhere cAMP-Freisetzung als PGE2. Sie korrelierte mit einer signifikant stärkeren Migrationshemmung unter Iloprost im Vergleich zu PGE2. Dagegen wies die Regulation von Proliferation und Zellzyklus durch Iloprost und PGE2 keine Unterschiede auf. Beide hemmten die DNA-Synthese in gleichem Maße und bewirkten, GS-gekoppelt und cAMP-abhängig, eine Reduktion von Cyclin D1- und eine Erhöhung von p27Kip-Protein. Die Reduktion von Cyclin D1-Protein nach selektiver EP4-Stimulation blieb aus. In der vorliegenden Arbeit wurde die unterschiedliche Regulation des Phänotyps von hASMC durch Iloprost und PGE2 nachgewiesen. Das Verhältnis der lokal generierten, endogenen Prostaglandine PGI2 und PGE2 könnte somit Konsequenzen für den Verlauf atherosklerotischer Prozesse in vivo und für die Auswirkungen nach Einnahme von COX-Inhibitoren haben.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	19.07.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	08.07.2005
Datum der Promotion:	08.07.2005