Dokument: Balancing Cell Life and Death: Signal Transduction of Apoptosis and Autophagy

Titel:	Balancing Cell Life and Death: Signal Transduction of Apoptosis and Autophagy
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=31423
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20141117-102525-5
Kollektion:	Publikationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	PD Dr. rer. nat. Stork, Björn [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,44 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.11.2014 / geändert 13.11.2014
Stichwörter:	Autophagy, Apoptosis, Signal Transduction
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die Kontrolle der zellulären Homöostase ist von zentraler Bedeutung für die korrekte Funktion vielzelliger Organismen. Das Fehlen dieser Kontrolle manifestiert sich in verschiedenen Erkrankungen, einschließlich Krebs und neurodegenerativen Krankheiten. Jede beliebige Zelle ist Signalen aus der extrazellulären Umgebung ausgesetzt, die wiederum unterschiedliche biologische Reaktionen hervorrufen. Dazu gehören Aktivierung, Differenzierung, Proliferation, das Überleben der Zelle oder der Zelltod. Die Entscheidung zwischen Überleben und Tod der Zelle ist besonders unter Stressbedingungen wichtig. Zu diesen Bedingungen gehören zum Beispiel DNA‐schädigende Behandlungen, Nährstoffmangel oder Immunreaktionen. Diese stressinduzierenden Faktoren können zu einem vorübergehenden oder permanenten Zellzyklusarrest (auch als Seneszenz bezeichnet), zur sogenannten mitotischen Katastrophe, zur regulierten Nekrose, zur Apoptose oder zur Autophagie führen. Zusätzlich wurden in der Vergangenheit alternative Zelltodformen identifiziert, zum Beispiel Entose, Netose, Kornifikation, Pyroptose oder Parthanatos (Übersicht in Galluzzi et al., 2012). Häufig existieren Kombinationen oder eine geordnete zeitliche Abfolge dieser Prozesse. Dadurch wird eine dynamische Regulierung des Zellschicksals ermöglicht. In der vorliegenden Habilitationsschrift liegt der Fokus auf Apoptose und Autophagie sowie auf den gemeinsamen Kontrollmechanismen dieser beiden Prozesse. Bei der Apoptose handelt es sich um die programmierte Form des Zelltods. Generell existieren zwei Hauptwege der Apoptose-Induktion, d.h. der extrinsische Todesrezeptorweg und der intrinsische mitochondriale Weg. Letzterer wird z.B. nach DNA‐Schädigung induziert. Wir konnten zeigen, dass der pan‐Kinaseinhibitor Staurosporin neben dem mitochondrialen Weg einen neuartigen intrinsischen Apoptose‐Signalweg induzieren kann (s. Kapitel 2.4). Einen zentralen Einfluss auf das „apoptotische Potential“ einer Zelle haben anti‐apoptotische Überlebenssignalwege. Ein wichtiges Beispiel ist der PI3K/PDK1 Akt‐Signalweg. Die einzelnen Komponenten dieser Signaltransduktionskette sind in Tumorzellen häufig übermäßig aktiviert. Dementsprechend basieren gegenwärtige Therapien auf der Inhibierung dieser Komponenten. Wir konnten darlegen, dass die Inhibierung der Serin/Threonin‐Proteinkinase Akt humane Prostatakarzinomzellen für die Todesrezeptor‐abhängige Apoptose sensibilisiert (s. Kapitel 2.2). Des Weiteren konnten wir einen transkriptionellen Rückkopplungsmechanismus im PI3K/PDK1/Akt‐Signalweg identifizieren, welcher unter Umständen bei dem Einsatz von Inhibitoren berücksichtigt werden muss (s. Kapitel 2.3). Im Gegensatz dazu ist die Autophagie ein zytoprotektiver Mechanismus, der Zellen das Überleben unter Stressbedingungen ermöglicht. Ein zentraler Komplex für die Autophagie‐Induktion ist der Ulk1‐Kinasekomplex. In unseren Arbeiten konnten wir zeigen, dass die Serin/Threonin‐Kinase Ulk1 die vorgeschaltete Kinase AMPK inhibiert. Diese negative Rückkopplung stellt eventuell eine Möglichkeit dar, Autophagieprozesse zu beenden (s. Kapitel 2.6). Schließlich konnten wir beweisen, dass Autophagie auch unabhängig von Ulk1 induziert werden kann (s. Kapitel 2.7). Es gibt zahlreiche Überschneidungen zwischen apoptotischen und autophagischen Prozessen, und zwar sowohl bei den vorgeschalteten Regulationsmechanismen als auch bei den eigentlichen Effektorproteinen. Neben dem oben erwähnten PI3K/PDK1/Akt‐Signalweg ist die intrazelluläre Ca2+‐Konzentration eine wichtige Determinante bei der Regulierung der beiden Prozesse. Zum einen konnten wir einen regulatorischen Mechanismus der Ca2+‐Mobilisierung in B‐Lymphozyten beschreiben (s. Kapitel 2.1). Zum anderen konnten wir darlegen, dass ein Anstieg der zytosolischen Ca2+‐Konzentration Autophagie unabhängig von den Kinasen AMPK und mTOR induzieren kann (s. Kapitel 2.5). Apoptose und Autophagie sowie deren Dysregulation sind an zahlreichen pathologischen Prozessen beteiligt. Während der Tumorgenese kann ein Übergewicht an anti‐apoptotischen Signalen zu einer malignen Transformation der Zelle oder zur Entwicklung von Therapieresistenzen führen. Eine erhöhte Autophagierate dagegen wirkt sich eher präventiv auf die Tumorentwicklung aus. Im Gegensatz dazu scheint die Inhibierung der Autophagie die Regression eines vorhandenen Tumors zu unterstützen (Übersicht in Mizushima et al., 2008). Zusammenfassend konnten wir verschiedene Mechanismen erarbeiten, wie Apoptose und Autophagie im Besonderen und das Zellschicksal im Allgemeinen reguliert werden. Dementsprechend soll die vorliegende Arbeit das Verständnis für diese beiden Prozesse fördern und ergänzen, um in Zukunft die Wirksamkeit bestehender Therapiemöglichkeiten zu verbessern bzw. um neue Therapiewege zu eröffnen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin
Dokument erstellt am:	17.11.2014
Dateien geändert am:	17.11.2014