Dokument: Trockengranulierung von Mannitolzubereitungen durch Walzenkompaktierung

Titel:	Trockengranulierung von Mannitolzubereitungen durch Walzenkompaktierung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=31293
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20141128-103248-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Wagner, Carl Moritz [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 32,60 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.11.2014 / geändert 28.11.2014
Beitragende:	Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Walzenkompaktierung, Mannitol
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Walzenkompaktierung von Mannitol kombiniert einen an Bedeutung gewinnenden industriellen Prozess mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff, der aufgrund seiner Schlüsselrolle in (oro)dispersiblen Arzneizubereitungen derzeit eine Renaissance in der pharmazeutischen Industrie erlebt. Ziel dieser Arbeit war es, anhand einer erstmals systematisch durchgeführten Untersuchung die Eignung verschiedener Mannitolqualitäten für die Walzenkompaktierung festzustellen. In arzneistofffreien Untersuchungen wurde zunächst die Eignung von unprozessiertem Mannitol in der Walzenkompaktierung untersucht. Trotz hoher spezifischer Kompaktierkräfte konnte aus unprozessiertem β-Mannitol kein frei-fließendes Granulat mit Feinanteilen < 20 % hergestellt werden. Die daraus hergestellten Tabletten wiesen eine geringe Druckfestigkeit auf und zeigten entweder zu starken Abrieb oder einen Tablettenzerfall außerhalb der Spezifikationen der Arzneibücher für nicht-überzogene Tabletten. Es wurde geschlussfolgert, dass unprozessiertes β-Mannitol ohne Zusatz von Fließregulierungs- oder Trockenbindemitteln für die Walzenkompaktierung ungeeignet ist. Die Trockengranulierung von unprozessiertem δ-Mannitol führte bei Verwendung einer hohen spezifischen Kompaktierkraft zu frei-fließendem Granulat. Darüber hinaus wiesen diese Granulate eine höhere Kompaktibilität als Granulate der β-Modifikation von Mannitol auf. Die daraus hergestellten Tabletten zeigten aufgrund der höheren Porosität und der höheren Lösungsgeschwindigkeit der δ-Modifikation einen Zerfall, der der Spezifikation des europäischen Arzneibuches entsprach. Insgesamt wurden jedoch mit den Granulaten aus β- und δ-Mannitol Tabletten mit vergleichsweise niedrigen Druckfestigkeiten hergestellt. Die Walzenkompaktierung von prozessiertem Mannitol führte zu Granulaten, die sich zu Tabletten mit deutlich höheren Druckfestigkeiten pressen ließen. Es konnte gezeigt werden, dass das vorteilhafte Verhalten bei der Direkttablettierung von prozessiertem Ausgangsmaterial gegenüber unprozessiertem Mannitol auf die Walzenkompaktierung übertragbar ist. Die Verwendung sprühgetrockneter Mannitolqualitäten resultiert in Granulaten mit der höchsten Kompaktibilität. Eine große spezifische Oberfläche sowie ein hoher Anteil an β-Mannitol im Vergleich zur α-Modifikation erwiesen sich dafür als kritische Qualitätsmerkmale. Für alle Mannitolqualitäten wurde eine Zunahme der spezifischen Oberfläche nach Walzenkompaktierung beobachtet. Das damit verbundene größere Angebot an Bindungsflächen bei der Tablettierung konnte das work-hardening des Materials allerdings nicht vollständig kompensieren. Eine reduzierteWiederverpressbarkeit nach der Walzenkompaktierung mit hohen spezifischen Kompaktierkräften wurde für jedes verwendete Material festgestellt. Die Kenntnisse aus der arzneistofffreien Walzenkompaktierung von Mannitol konnten auf die Trockengranulierung mannitolbasierter, arzneistoffhaltiger Formulierungen übertragen werden. Während bei der Trockengranulierung von reinem Mannitol noch deutliche Unterschiede in der Kompaktibilität der Granulate aus unprozessiertem δ-Mannitol und sprühgetrockneten Mannitolqualitäten beobachtet werden konnten, bestimmte in Granulaten mit 70-prozentigem Ibuprofenanteil überwiegend die Kompaktibilität des Arzneistoffes die Granulateigenschaften. Daraus resultieren Tabletten gleicher bzw. nur geringfügig unterschiedlicher Druckfestigkeit. Es konnte gezeigt werden, dass mit sprühgetrockneten Mannitolqualitäten und mit unprozessiertem δ-Mannnitol sowie mit einem Zusatz von 3 % Crospovidon Tabletten hergestellt werden konnten, die den Anforderungen der Arzneibücher hinsichtlich des Abriebs, der Zerfallszeit, der Gleichförmigkeit des Gehaltes und der Wirkstofffreisetzung entsprachen. In niedrigdosierten Arzneizubereitungen mit Enalaprilmaleat wurden die Kompaktibilitätsuntschiede der verschiedenen Mannitolqualiäten hingegen deutlich sichtbar. Diese äußerten sich in Granulaten mit unprozessiertem δ-Mannitol in einem höheren Feinanteil, schlechteren Fließeigenschaften und in Tabletten geringerer Druckfestigkeit. Es konnten jedoch aus allen Granulaten Tabletten hergestellt werden, die den Anforderungen der Arzneibücher bezüglich aller spezifizierten Eigenschaften entsprachen. In Bezug auf die Eignung der Walzenkompaktierung als Granulierverfahren zur Herstellung von ODTs ergibt sich ein positiver Ausblick. Die kritische Tabletteneigenschaft ist die Zerfallszeit. In beiden arzneistoffhaltigen Zubereitungen konnten die Anforderungen des europäischen Arzneibuches an die Zerfallszeit von ODTs erfüllt werden. Über eine Erhöhung des Sprengmittelanteiles oder eine Änderung der Tablettenform scheint eine Reduktion der Zerfallszeit unter die von der FDA geforderten 30 Sekunden-Marke ebenfalls möglich. Der Einsatz von Mannitol in der Walzenkompaktierung ermöglicht die Herstellung von schnell-freisetzenden Tabletten und von ODTs. Die für die jeweilige Spezifikation der Arzneizubereitung einzusetzende Mannitolqualität und die zu wählenden Prozessparameter während der Walzenkompaktierung können aus der vorliegenden Arbeit abgeleitet werden. Roll compaction of mannitol is an interesting combination of an increasingly important industrial process with a pharmaceutical excipient which currently undergoes a renaissance in pharmaceutical industry, in particular for the production of popular orodispersible or dispersible formulations. The aim of the work was to investigate the roll compaction behavior of various grades of mannitol. In drug-free formulations the suitability of unprocessed β-mannitol was examined. Despite a high specific compaction force during roll compation free-flowing granules could not be produced due to high amounts of fines. The tablets exhibited either low tensile strength values and high friability or insufficient disintegration behavior. Without the addition of excipients to improve flowability and compactibility of the granules the use of unprocessed β-mannitol in roll compaction is not feasible. Dry granulation of unprocessed δ-mannitol led to free-flowing granules applying high specific compaction forces. Compared to β-mannitol the granules showed inreased compactibility. The tablets met the disintegration requirements of the Ph. Eur. for non-coated tablets due to a higher tablet porosity and a faster dissolution rate of the δ-polymorph compared to the β-form. Granules of processed mannitol grades showed superior compactibility compared to unprocessed grades. It was examined that the beneficial properties of spray-dried and granulated mannitol observed in direct compression could be transferred to roll compaction. The use of spray-dried grades with a high number of binding sides which is reflected in a large specific surface area led to tablets with the highest tensile strength values. Another quality attribute is the solid state character. A higher percentage of β-manntiol compared to the α-form is favourable. After roll compaction an increased specific surface area was observed for all mannitol grades. This effect was even more pronounced at higher compaction forces. Nevertheless, a larger area available for bonding during tableting could not compensate the work-hardening phenomenon entirely. A reduced compactibility after roll compaction applying high specific compaction forces was obtained for every mannitol grade. The gained experiences of roll compaction of pure mannitol were transferred to the development of mannitol-based drug formulations. In contrast to drug-free formulations the differences in compactibility between unprocessed δ-mannitol and spry-dried grades were less prominent in formulations containing 70 % of ibuprofen. Tablets exhibited similar or only slightly varying tensile strengths. It wasshown that by the addition of 3 % disintegrant the use of processed δ-mannitol as well as of spray-dried grades led to tablets which fully met the requirements of the pharmacopoeia in terms of friability, disintegration time, content uniformity and drug release. In low-dosed formulations of enalapril maleate the differences in compactibility became more apparent. Granules containing δ-mannitol showed a higher amount of fines, inferior flowability and tablets with lower tensile strengths compared to granules of spray-dried mannitol. Nevertheless, tablets of each mannitol grade used met the requirements of the pharmacopoeia. The use of roll compaction as the granulation technique to produce ODTs is promising. For both drug substances tablets were produced which met the disintegration requirements of the Ph. Eur. for ODTs. By increasing the amount of disintegrant or changing the tablet shape matching the FDA guideline for ODTs may be feasible. Roll compaction of mannitol enables the production of immediate-release tablets as well as of ODTs. Depending on the drug substance and formulation the appropriate mannitol quality and process parameters can be derived from the present work.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	28.11.2014
Dateien geändert am:	28.11.2014
Promotionsantrag am:	07.01.2014
Datum der Promotion:	05.02.2014