Dokument: Charakterisierung und funktionelle Analyse des TRAIL-Systems und der Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) Familie in humanen Neoplasien

Titel:	Charakterisierung und funktionelle Analyse des TRAIL-Systems und der Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) Familie in humanen Neoplasien
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3116
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050530-001116-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Krieg, Andreas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,22 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Gerharz, Claus Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Schulz, Wolfgang A. [Gutachter] Prof. Dr. Bier, Henning [Gutachter]
Stichwörter:	TRAIL, Survivin, Apoptosis, alternatives Spleißen, programmierter Zelltod
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression des TRAIL-Systems in humanen Nierenkarzinomzellinien untersucht. Dabei konnten erstmals zwei bislang unbekannte alternative TRAIL-Spleißvarianten identifiziert und charakterisiert werden. In der TRAIL-beta-Isoform führt die Prozessierung des Exon 3 zur Translation eines trunkierten 98 Aminosäuren umfassenden Proteins mit Verlust der extrazellulären Domäne. Die zusätzliche Prozessierung von Exon 2 führt zur Generation der TRAIL-gamma-Variante mit 52 Aminosäuren und nahezu kompletter Trunkierung der extrazellulären Bindedomäne. Durch den Verlust der extrazellulären Domäne dieser TRAIL-Varianten, die für die Signalinduktion durch Rezeptorbindung essentiell erscheint, ist eine apoptotische Wirkung sehr fraglich. Während TRAIL-alpha und -beta eine zytoplasmatische Lokalisation aufweisen, zeigte TRAIL-gamma eine membranäre, perinukleäre sowie endoplasmatische Akkumulation. Daneben konnte eine bislang nicht identifizierte Spleißvariante des TRAIL-Rezeptors vom Typ 4 entdeckt werden. Diese Form weist eine Trunkierung der cysteinreichen Domäne 1 auf, die für die Liganden-Rezeptor-Interaktion wichtig ist. Möglicherweise kann dies zu einer veränderten Affinität des Liganden-Rezeptor-Komplexes führen. Wie bereits gezeigt werden konnte, induziert rhTRAIL in humanen Nierenkarzinomzellinien den apoptotischen Zelltod. Ferner konnte eine primäre TRAIL-Sensitivität durch gleichzeitige Applikation des Topoisomerasehemmers Topotecan (Hycamtin) verstärkt werden. Die dafür verantwortlichen Mechanismen waren bislang nicht bekannt. Deshalb wurde speziell die Rolle der IAP-Familie in diesem Zusammenhang überprüft. Dabei konnte tatsächlich eine deutliche Abnahme der Expression von IAP-2 nach Topotecangabe nachgewiesen werden. Survivin, ein weiteres Mitglied der IAP-Familie, hat vor kurzem durch seine selektive Re-expression in maligne transformiertem Gewebe besondere Aufmerksamkeit gewonnen. Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen schlechter Prognose unterschiedlicher maligner Tumortypen und einer gesteigerten Survivinexpression festgestellt werden. Nach der Identifikation der Spleißvarianten Survivin-deltaEx3 und –2B mit unterschiedlichem antiapoptotischen Potential, wurde die in vivo-Expression der Survivinvarianten im Magen- und Nierenzellkarzinom untersucht. Im Magen- und Nierenzellkarzinom konnte eine signifikante Abnahme der Expression von proapototischem Survivin-2B in fortgeschrittenen Tumorstadien beobachtet werden. Die aggressiveren klarzelligen Nierenzellkarzinome wiesen eine signifikant höhere Expression der Survivinvarianten auf als chromophilzellig/papillär differenzierte Nierenzellkarzinome. Die Abnahme von proapototischem Survivin-2B könnte während der Tumorprogression die Bereitschaft zum apoptotischen Zelltod herabsetzen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	30.05.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	22.02.2005
Datum der Promotion:	22.02.2005