Dokument: Contact hypersensitivity to nickel: experimental induction of allergy and tolerance, respectively

Titel:	Contact hypersensitivity to nickel: experimental induction of allergy and tolerance, respectively
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3105
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050523-001105-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Wu, Xianzhu [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 701,4 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Gleichmann, Ernst [Gutachter] Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter]
Stichwörter:	Überempfindlichkeit, Toleranz, regulatorische T-Zellen, Nickel, Allergie, tolerogene APZ, Tregcontact hypersensitivity, tolerance, regulatory T cells, nickel, allergy, tolerogenic APC, Treg
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	C57Bl/6 Mäuse, die in konventioneller, d.h. mit Nickel-haltigem Edelstahl versehenen Umgebung gehalten werden, werden als Nilow Mäuse bezeichnet. Sie können durch die Injektion von Nickelionen (Ni) allein nicht sensibilisiert werden. Sie können jedoch sensibilisiert werden, wenn Ni in 1% H2O2 (NiCl2/H2O2) injiziert wird, wobei H2O2 als endogenes Adjuvans betrachte werden kann. Der Literatur zufolge führt die orale Applikation von Ni zur Induktion von Toleranz. In dieser Arbeit habe ich dieses Modell dahingehend modifiziert, um die Abhängigkeit der oralen Toleranz gegen Ni von der applizierten Dosis genauer untersuchen zu können. Tiere, die über einen Zeitraum von 4 Wochen 10 mM NiCl2 im Trinkwasser erhalten haben (bezeichnet als Nihigh Mäuse), können nicht mehr durch die Injektion von Ni allein oder NiCl2/H2O2 sensibilisiert werden, und ihre Ni-reaktiven T-Zellen sind anergisch und höchst immunsuppressiv. Im Gegensatz zu Nihigh und Nilow Mäusen, können Nivery low Mäuse, die in einer Metall-freien Umgebung gezüchtet und gehalten werden, durch die Injektion von Ni allein, also ohne zusätzliches Adjuvans, sensibilisiert werden. Diese Unterschiede in der Empfindlichkeit für die Sensibilisierung gegen Ni folgen der Hierarchie der suppressiven Kapazität der Ni-spezifischen T-Regulator (Treg)-Zellen: Nihigh> Nilow> Nivery low. Während Ni-spezifische Treg-Zellen in Nivery low Mäusen vollständig fehlen, existieren in Nilow Mäusen Treg-Zellen der CD4+ Subpopulation, in Nihigh Mäusen hingegen sind sowohl CD4+ als auch CD8+ Treg-Zellen vorhanden. Interessanterweise können die Ni-spezifischen CD4+ Treg-Zellen die Sensibilisierung durch Ni alleine verhindern, nicht jedoch die Sensibilisierung durch NiCl2/H2O2. Um die vollständige Sensibilisierung von Nilow und Nivery low Mäusen durch NiCl2/H2O2 zu verhindern, sind sowohl CD4+ als auch CD8+ Ni-spezifische Treg-Zellen von Nihigh Mäusen erforderlich, die miteinander kooperieren. Durch die orale Aufnahme von Ni entwickeln Nihigh Mäuse nicht nur Treg-Zellen, sondern auch tolerogene Antigen-präsentierende Zellen (APZ). Diese APZ können ebenfalls die Toleranz auf Nilow Empfänger übertragen, aber im Gegensatz zu Treg-Zellen, deren suppressive Fähigkeiten über einen Zeitraum von mindestens 20 Wochen Bestand haben, ist die Tolerogenität der APZ nur von kurzer Dauer. Durch serielle adoptive Transfers konnte gezeigt werden, daß die Ni-Toleranz „infektiös“ von T-Zellen bzw. APZ des Spenders auf den entgegengesetzten Zelltyp des Empfängers, also APZ bzw. T-Zellen, übertragen wird. Aus diesen Beobachtungen kann geschlossen werden, daß die Treg-Zellen und tolerogenen APZ, die durch orale Applikation von Ni in Nihigh Mäusen induziert werden, Teil eines positiven Rückkopplungsmechanismus sind, der der Erhaltung und Verstärkung der Toleranz dient. Demzufolge besteht eine Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der täglichen oralen Aufnahme von Ni und dem Phänotyp und der Effektivität Ni-spezifischer Treg-Zellen. Zusätzlich zu den oben beschriebenen in vivo Experimenten habe ich die proliferativen T-Zellantworten gegen Ni in vitro untersucht. Unerwarteterweise proliferieren die Lymphknotenzellen von Nilow Mäusen, die mit "Nicht-Ni"-Antigenen stimuliert wurden, in vitro bei Restimulation mit Nickel. Die beobachtete Proliferation ist jedoch eher der in vitro Stimulation Nickel-spezifischer T-Zellen, als der Kreuzreaktion zwischen Ni und anderen Antigenen zuzuschreiben. Conventionally reared C57Bl/6 mice (termed Nilow mice) failed to be sensitized by injection of with nickel ions (Ni) alone. However, they can be sensitized with Ni in 1% H2O2 (NiCl2/H2O2), and H2O2 can be considered as an endogenous adjuvant. Oral administration of Ni was reported to induce tolerance. Here, I adapted this model to further analyse the dose dependence of oral tolerance to Ni. Animals that received 10 mM NiCl2 in the drinking water for 4 wks (Nihigh mice) can no longer be sensitized with either Ni alone or NiCl2/H2O2, and their Ni-reactive T cells were anergic and strongly suppressive. Unlike the Nihigh and Nilow mice, the Nivery low mice, which were bred and reared in an environment free of Ni-releasing metal, could be sensitized with Ni alone, i.e., Ni without adjuvant. These differences in susceptibility to Ni sensitization were due to the hierarchy Nihigh> Nilow > Nivery low in the suppressive capacity of Ni-specific regulatory T (Treg) cells: a complete lack of Ni-specific Treg cells in Nivery low mice contrasted with the existence in Nilow mice of CD4+ Treg cells, and the existence in Nihigh mice of both CD4+ and CD8+ Ni-specific Treg cells. Interestingly, the Ni-specific CD4+ Treg cells prevented sensitization inducible with Ni alone, but not that inducible with NiCl2/H2O2. In order to prevent Nilow mice and Nivery low mice from sensitization with NiCl2/H2O2, Ni-specific Treg cells from Nihigh mice were required and among these CD4+ T cells had to cooperate with CD8+ T cells. Upon the oral uptake of Ni, the Nihigh mice not only generated Treg cells, but also developed tolerogenic antigen-presenting cells (APC). These APC could also transfer the tolerance to Nilow recipients, but unlike T cells which kept their suppressive capacity for at least 20 weeks, the tolerogenicity of APC was transient. Through serial adoptive transfers, it was found that nickel tolerance was infectiously spread from donor T cells or APC to the opposite cell type of recipients, i.e., APC and T cells, respectively. From this results, it can be concluded that the Treg cells and tolerogenic APC induced by oral administration of nickel in Nihigh mice are part of a positive feedback loop that can enhance and maintain tolerance. Hence, there is a dose-response relationship between the daily oral uptake of Ni and the phenotype and effectiveness of Ni-specific Treg cells. Extrapolating from mice to men, although limiting the Ni release rates of items in direct and prolonged dermal contact has been shown to lower the incidence of de novo sensitization to Ni in humans (Jensen, CS et al. Br J. Dermatol. 146: 636, 2002), in view of the mouse data presented here a significant reduction ora ingestion of Ni from drinking water and/or food might increase, rather than decrease, the incidence of newly Ni-sensitized humans. In addition to the in vivo experiments described above, I studied the proliferative T cell response to Ni. Surprisingly, the lymph node cells (LNC) of “non-nickel” antigens primed Nilow mice proliferated in vitro to Ni. This proliferation probably was due to in vitro priming the nickel specific T cells rather than cross-reaction between nickel and other antigens.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	23.05.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	17.05.2005
Datum der Promotion:	17.05.2005