Dokument: GABA A Rezeptoruntereinheiten-Dysregulation in der Umgebung ibotensäureinduzierter kortikaler Dysgenesien

Titel:	GABA A Rezeptoruntereinheiten-Dysregulation in der Umgebung ibotensäureinduzierter kortikaler Dysgenesien
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3097
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050515-001097-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Clasen, Stephan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,62 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Witte, Otto Wilhelm [Gutachter] Prof. Dr. Reifenberger, Guido [Gutachter]
Stichwörter:	Epilepsie, kortikale Dysgenesie, Ibotensäure, GABA A Rezeptor, Rezeptoruntereinheiten
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Kortikale Dysgenesien umfassen eine heterogene Gruppe von Defekten der Hirnentwicklung, die durch verbesserte bildgebende Verfahren immer häufiger im Zusammenhang mit verschiedenen Krankheitsbildern diagnostiziert werden. So lassen sich kortikale Dysgenesien als Ursache von mentaler Retardierung, neuropsychologischen Defiziten, psychiatrischen Erkrankungen und zerebralen Anfallsleiden nachweisen. Die hierdurch bedingten Epilepsien erweisen sich dabei häufig gegenüber der medikamentösen und operativen Therapie als refraktär, was die klinische Relevanz kortikaler Dysgenesien unterstreicht. Die Erforschung der zugrundeliegenden Pathogenese und Pathophysiologie sowie die Entwicklung suffizienter Therapien stellen medizinische Herausforderungen dar. Die durch fokale kortikale Dysgenesien induzierten funktionellen Auswirkungen die, zu einer assoziierten Hyperexzitabilität und zu einem reduzierten Ansprechen auf konventionelle Antiepileptika führen, sind weitestgehend ungeklärt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die mögliche Beteiligung einer GABAA Rezeptor-Dysregulation an der Pathogenese der Hyperexzitabilität bei kortikalen Dysgenesien untersucht. Die Verteilung von GABAA Rezeptoruntereinheiten alpha1, alpha2, alpha3, alpha5 und gamma2 im Bereich tierexperimentell induzierter kortikaler Dysgenesien wurde durch Immunhistochemie mit Untereinheiten-spezifischen Antikörpern visualisiert. Als Tiermodell wurde die intrakortikale Injektion von Ibotensäure am Tag der Geburt von Wistar-Ratten gewählt. Ibotensäure-Injektionen induzieren kortikale Dysgenesien in Form von fokalen kortikalen Dysplasien und subkortikalen Heterotopien. Eine differenzierte Auswertung erfolgte mittels Bestimmung von optischen Dichtewerten im Bereich der fokalen kortikalen Dysplasien und der subkortikalen Heterotopien sowie in dem jeweils angrenzenden, morphologisch unveränderten Neokortex. In der Umgebung Ibotensäure induzierter fokaler kortikaler Dysgenesien trat eine weitreichende Dysregulation der GABAA Rezeptoruntereinheiten-Verteilung auf. Die betroffene Hemisphäre zeigte eine Herunter-Regulation wichtiger an der GABAA Rezeptoren-Komposition beteiligter Untereinheiten gegenüber der kontralateralen Hemisphäre und eine Verschiebung in der Relation der GABAA Rezeptoruntereinheiten untereinander. Der durch fokale kortikale Dysplasie veränderte Neokortex sowie die angrenzenden neokortikalen Areale waren durch eine signifikante Reduktion für die GABAA Rezeptoruntereinheiten alpha1, alpha3, alpha5 und gamma2 gekennzeichnet. Die GABAA Rezeptoruntereinheit alpha2 zeigte keine signifikanten Unterschiede zur Gegenseite und war nicht von einer Herunter-Regulation betroffen. In der Umgebung subkortikaler Heterotopien kam es zu einer konsistenten Reduktion der untersuchten GABAA Rezeptoruntereinheiten, welche jedoch nur für die Untereinheiten alpha3, alpha5 und gamma2 ein signifikantes Niveau erreichte. Die Ausdehnung einer im Ibotensäure-Tiermodell nachgewiesenen Hyperexzitabilität betrifft wie die GABAA Rezeptor-Dysregulation weite Bereiche des Kortex in der Umgebung kortikaler Dysgenesien und läßt auf eine Beteiligung der GABAA Rezeptor-Dysregulation an den zugrundeliegenden Mechanismen schließen. Ektopien in der Molekularschicht und subkortikale Heterotopien besitzen eine GABAA Rezeptoruntereinheiten-Ausstattung entsprechend ihrer physiologischen Zielposition in den Kortexschichten II – IV. Dabei ist die GABAA Rezeptoruntereinheiten-Ausstattung von Neuronen subkortikaler Heterotopien dahingehend modifiziert, daß sie vergleichbar zu unreifen Neuronen einen erhöhten Anteil der Untereinheiten alpha2, alpha3 und alpha5 aufweisen. Die Persistenz eines unreifen Entwicklungszustandes scheint ein Charakteristikum kortikaler Dysgenesien zu sein. In welcher Weise die beobachtete GABAA Rezeptoruntereinheiten-Dysregulation kausal zu der mit kortikalen Dysgenesien assoziierten Epileptogenität beiträgt und für die häufig auftretende Therapieresistenz gegenüber den konventionellen Antiepileptika verantwortlich ist bedarf weiterer Forschung.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	15.05.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	22.04.2005
Datum der Promotion:	22.04.2005