Dokument: The role of the MSRV envelope protein on oligodendroglial differentiation in the context of demyelinating diseases of the central nervous system

Titel:	The role of the MSRV envelope protein on oligodendroglial differentiation in the context of demyelinating diseases of the central nervous system
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=30921
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20141016-094551-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schichel, Tanja [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,40 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 06.10.2014 / geändert 06.10.2014
Beitragender:	PD Dr. Küry, Patrick [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Oligodendrozyten produzieren die Myelinscheiden, welche zur Isolierung neuronaler Axone im zentralen Nervensystem (ZNS) notwendig sind. Eine intakte Myelinscheide ermöglicht eine beschleunigte Reizweiterleitung. Bei inflammatorischen Erkrankungen des ZNS wie der Multiplen Sklerose (MS) führen der Verlust von Oligodendrozyten und der damit einhergehende Verlust der axonalen Isolierung zu Beeinträchtigungen der betroffenen Nerven und schließlich zu funktionellen Einbußen der Patienten. Es konnte bereits im Vorfeld gezeigt werden, dass im Blut von MS-Patienten eine gegenüber gesunden Kontrollpersonen signifikant höhere Konzentration des Hüllproteins (ENV) des Multiple Sklerose assoziierten Retrovirus (MSRV), eines humanen endogenen Retrovirus des Typ W (HERV-W), vorliegt. In dieser Studie beleuchteten wir nun den Einfluss des ENV-Proteins auf die Homöostase und Differenzierung von oligodendrogliären Vorläuferzellen (OPC). Mit Hilfe von Immunfärbungen sowie Genexpressionsanalysen untersuchten wir die Expression des vorbekannten ENV-Rezeptors TLR4 auf humanen und Ratten OPCs. Desweiteren wurde durch diese Methoden sowie durch Spektrophotometrie der Einfluss einer Stimulation mit rekombinanten ENV Protein auf kultivierte OPCs beleuchtet. Wir wiesen die Expression von TLR4 sowohl auf humanen als auch auf Ratten OPCs nach. Ferner zeigten wir, dass es unter Stimulation mit ENV zu einer deutlichen Induktion proinflammatorisch wirksamer Zytokine sowie der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) kommt. Es fand sich eine vermehrte Bildung von Nitrotyrosin-Gruppen als Zeichen für nitrosativen Stress; die Myelinproduktion war unter ENV-Einfluss supprimiert. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass der durch Stimulation mit ENV ausgelöste nitrosative Stress negativ auf die Differenzierung von OPCs und damit schlussendlich hemmend auf hirneigene Remyelinisierungsprozesse wirkt. Spezifische gegen ENV gerichtete Antikörper könnten durch Inhibierung dieser schädlichen Prozesse eine interessante Therapieoption in der Therapie der Multiplen Sklerose darstellen. In the central nervous system (CNS) axonal isolation is provided by myelin sheaths, which are produced by oligodendrocytes. To ensure optimal functionality of nerve fibers an intact myelin sheath is mandatory since it allows for accelerated transmission of impulses. The loss of oligodendrocytes leads to loss of axonal isolation and finally to impairment of the affected nerves and consecutive functional losses of the patient, which can be observed in inflammatory diseases of the CNS such as multiple sclerosis (MS). Previous studies have shown that the concentration of the envelope protein (ENV) of multiple sclerosis associated retrovirus (MSRV) in the blood of MS patients is significantly higher in comparison to healthy controls. In this study we illuminate the influence of ENV protein on homeostasis and differentiation of oligodendroglial precursor cells (OPC). Through use of immunostainings and analysis of gene expression we studied the expression of TLR4 and its co-receptor CD14 both on human and rat OPCs, respectively. Additionally, we illuminated the influence of a stimulation with recombinant ENV protein on cultured OPCs through these methods as well as through spectrophotometry. We established that both TLR4 and its co-receptor CD14 are present on the surface of human as well as on rat OPCs. We were able to show a distinct induction of pro-inflammatory cytokines like TNFα or IL1β and to a special degree inducible NO-synthase (iNOS). The significant induction of iNOS and the consecutive production of nitric oxide (NO) point to nitrosative stress induced by stimulation with ENV. Myelin production on the other hand was significantly suppressed. Our results corroborate the idea that stimulation with ENV and the resulting nitrosative stress inhibit differentiation of OPCs and therefore inhibit remyelination processes. Selective, ENV-binding antibodies might present an interesting option to prevent these detrimental processes through direct elimination of ENV. Ultimately, this might lead to new therapeutic approaches in the therapy of demyelinating diseases of the CNS.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	16.10.2014
Dateien geändert am:	16.10.2014
Promotionsantrag am:	30.07.2013
Datum der Promotion:	21.08.2014