Dokument: Immunomodulation induced by oral uptake of nickel (Ni)

Titel:	Immunomodulation induced by oral uptake of nickel (Ni)
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3078
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050425-001078-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Fang, Min [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 533,7 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragender:	Prof. Dr. Gleichmann, Ernst [Gutachter]
Stichwörter:	Nickel, DTH, Immuntoleranz, dendritischen Zellen (DZ), Treg, kostimulatorische Moleküle, Indolamin-2,3-dioxygenase (IDO)
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Zusammenfassung Die Arbeitsgruppe von Prof. Gleichmann hat ein Mausmodell zur oralen Induktion der Nickeltoleranz etabliert. Sie haben gezeigt, daß die Erscheinung der Nickeltoleranz von der reziproken Interaktion von T-Suppressorzellen und tolerogenen APZ begleitet wird, die durch die Immunisierung ausgelöst wird. Studien aus der Literatur deuten an, daß kostimulatorische Moleküle (z. B. CD80/CD86, PD-L1/PD-L2) und Indolamin-2,3-dioxygenase (IDO) an diesem Prozess beteiligt sind. In dieser Arbeit wurde die Expression von kostimulatorischen (CD80, CD86) und koinhibitorischen (PD-L1, PD-L2) Molekülen durch die APZ nicht-toleranter Mäuse (bezeichnet als Nilow Mäuse) und oral tolerisierter Mäuse (bezeichnet als Nihigh Mäuse) mittels Immundurchflußzytometrie verglichen; die APZ stammten aus den drainierenden Lymphknoten (DLNs) nach der Immunisierung mit entweder NiCl2 oder NiCl2/H2O2. In Nilow Mäusen induzierte die Immunisierung mit NiCl2/H2O2 eine hohe Expression von CD80, CD86, PD-L1 und PD-L2, während die Injektion mit NiCl2 nur einen geringen Effekt zur Folge hatte. Dies führte zu der Schlußfolgerung, daß die Behandlung mit Nickel und H2O2 sowohl Signal 1 als auch Signal 2 induziert, die für die Sensibilisierung der T-Zellen gegen Nickel erforderlich sind. Im Hinblick auf die Expressionskinetik von dendritischen Zellen (DZ) stimuliert die Immunisierung mit NiCl2/H2O2 die Expression von CD80 und PD-L2 sehr viel schneller als die von CD86 und PD-L1. Verglichen mit den DZ unbehandelter Nilow Mäuse zeigen die DZ von Nihigh Mäusen eine reduzierte Expression von CD80 und CD86 und eine erhöhte Expression von PD-L1, was auf einen tolerogenen Phänotyp hindeutet. Nach adoptivem Transfer von 106 T-Zellen von Nihigh Mäusen auf Nilow Empfänger, gefolgt von deren Immunisierung mit NiCl2/H2O2, wurde eine teilweise Blockierung der Aufregulation der Expression von CD80/CD86 durch die DZ der Empfänger beobachtet. Vergleichbare herunterregulierende Effekte wurden auch in vitro gefunden, wenn DZ unbehandelter Nilow Mäuse zusammen mit T-Zellen von Nihigh Mäusen kokultiviert wurden. Diese beschriebenen Effekte waren stärker in Anwesenheit von NiCl2 und waren für CD80 deutlicher ausgeprägt als für CD86. In Übereinstimmung hiermit konnte eine geringe Erhöhung der CTLA-4-Expression von CD4+ T-Zellen in den DLN beobachtet werden, wenn Nihigh Mäuse mit NiCl2/H2O2 immunisiert wurden. Es ist bekannt, daß DZ, die das Tryptophan-abbauende Enzym Indolamin-2,3-dioxygenase exprimieren, die Proliferation von T-Zellen supprimieren können. Durch Verwendung von Indolamin-2,3-dioxygenase-Inhibitorpellets, kombiniert mit seriellen adoptiven Transfers von Ly5.1+-Spendern auf zwei aufeinanderfolgende Sätze von Ly5.2+-Empfängern, konnte mittels des Mausohrschwellungstests gezeigt werden, daß IDO für die Übertragung der Nickeltoleranz von Suppressor-T-Zellen auf APZ erforderlich ist. Aus diesen Ergebnissen ergibt sich die Schlußfolgerung, daß die orale Aufnahme von Nickel sowohl Treg-Zellen als auch tolerogene APZ induziert. Welche der bekannten T-Zellsubpopulationen, CD4+CD25+ Treg oder CD8+ Treg, daran beteiligt sind, und wie sie in diesem Modell wirken, steht noch zur Untersuchung aus. Ähnliches gilt für CTLA-4 und PD-L1/PD-L2. Obwohl sie als "molekulare Brücken" dienen können, um die Toleranz von Treg auf DZ zu übertragen, ist nicht untersucht worden, ob DZ, die in vitro durch Treg modifiziert wurden, funktionell sind, und ob sie dazu in der Lage sind, die Nickeltoleranz in vivo zu induzieren. Ähnlich verhält es sich für IDO.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	25.04.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	18.04.2005
Datum der Promotion:	18.04.2005