Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die zurzeit verfügbaren Röntgen­kristall­struk­tu­ren der Protein-Tyrosin-Phosphatase (PTP) 1B untersucht. Dazu wurde ein Ansatz gewählt, der die Interaktionsfelder in der Nähe der Bindungs­tasche mit den statistischen Mitteln der Hauptkomponentenanalyse auswertet und es ermöglicht, die Konformationen des aktiven Zentrums auf dieser Grundlage zu klassi­fi­zie­ren. Dieser Ansatz konnte auf die Strukturen anderer Phosphatasen übertragen werden und ermöglicht somit den Vergleich von homologen Proteinen auf der Basis von Wechselwirkungen mit der Bindungs­stelle.

Im nächsten Schritt wurden ligandbasierte und rezeptorbasierte 3D-QSAR-Modelle für Inhibitoren der PTP1B aufgestellt, die in der Lage sind, die unterschiedliche inhibitorische Akti­vi­tät der einzelnen Liganden quantitativ zu erklären. Dazu wurden die Wechselwirkungsfelder der Inhibitoren und die bio­lo­gi­schen Aktivitäten mittels multivariater Daten­analyse korreliert. Die zugrunde liegenden Superpositionierungen entstam­men bei den ligandbasierten Modellen einer Überlagerung der Grundgerüste der Inhibitoren. Die protein­basierten Überlagerungen wurden mit Hilfe des Dockings mit einer zu diesem Zweck optimierten Version des Programms Autodock modelliert. Sie zeigen zu den ligandbasierten Überlagerungen signifikante Unterschiede, die sehr gut durch die Eigenheiten der verwendeten Methoden erklärt werden können. In allen Fällen ergaben sich nach einer Überprüfung durch eine Kreuz­va­li­die­rung signifikante und prädiktive Modelle. Vermutungen über den Ladungs­zu­stand und die Konfiguration am chiralen Zentrum einiger Liganden konnten anhand der 3D-QSAR-Modelle bestätigt werden.

Für das virtuelle Screening war neben dem World Drug Index und der Maybridge Datenbank eine proprietäre Datenbank der Firma EvotecOAI verfügbar, die eine Reihe aktiver Verbindungen enthält. Mittels Docking und unter Verwendung geeig­ne­ter Scoringfunktionen war es möglich, die Inhibitoren im Screening wieder zu finden und es konnte durch eine gute Anreicherung der aktiven Verbindungen gezeigt werden, dass es mit den gewählten Methoden möglich ist, Inhibitoren für die PTP1B aufzuspüren, die sich von den bekannten Liganden strukturell unterscheiden.

In the present work the protein-tyrosine-phosphatases (PTP) 1B and their inhibitors were examined by means of molecular modelling techniques. An approach which evaluates the interaction fields in the vicinity of the active side with the statistical means of a principle component analysis was chosen for the analysis of the known PTP1B X-ray structures. The carried out multivariate analysis resulted in a classification of the individual phosphatases on the basis of their binding site geometries. The applied approach was also transferred to structures of other related phosphatases and therefore enabled the comparison of homologous proteins based on their interaction possibilities at the binding pocket.

In a next step ligand- and receptor based 3D-QSAR models were generated for known PTP1B inhibitors. These models are able to significantly explain the differences in inhibitory activity of the individual ligands. The interaction fields of the inhibitors and the biological activities were correlated by means of a multivariate data analysis using the GRID/GOLPE program. The underlying alignments of the ligand-based models originate at an overlapping of the basic frameworks of the inhibitors. The protein-based superimpositions were modeled by means of docking studies using the program Autodock. The program was further optimized in the present work to carry out virtual screening runs. The protein- and ligand-based alignments showed significant differences which can be explained very well by the peculiarities of the employed methods. Significant and predictive models were obtained after extensive cross validation studies. Assumptions about the charge and the exact stereochemistry of some ligands (which were tested as racemic mixtures) could be confirmed with the generated 3D-QSAR models.

Besides the World Drug Index and the Maybridge database a proprietary database of EvotecOAI, Hamburg, which includes a number of known active compounds was used for virtual screening. It was possible to select the known active inhibitors in the screening by means of docking and with the use of suitable scoring functions. Based on the obtained enrichment of active inhibitors within the virtual screening it can be concluded that the developed strategy is also able to track down inhibitors which are structurally different from the known PTP1B ligands.