Dokument: Untersuchungen zur Regulation und Funktion der Hyaluronsäuresynthase-2 in humanen glatten Gefäßmuskelzellen

Titel:	Untersuchungen zur Regulation und Funktion der Hyaluronsäuresynthase-2 in humanen glatten Gefäßmuskelzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3031
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050131-001031-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sussmann, Melanie [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,94 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Prof. Dr. Hollenberg, Cornelis P. [Gutachter]
Stichwörter:	Atherosklerose, Extrazelluläre Matrix, Glykosamonoglykan, Gefäßmuskelzellen, Proliferation, Migration, Prostaglandin
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik
Beschreibung:	Hyaluronsäure (HA) wird durch 3 HAS-Isoformen synthetisiert und anschließend in den extrazellulären Raum sezerniert. Die HA-Synthese und die HAS-Expression werden durch verschiedene pro-inflammatorische Stimuli induziert. Zusätzlich vermittelt HA eine Vielzahl proatherogener Eigenschaften, wie die Förderung der Migration oder der Proliferation von VSMCs. Desweiteren findet man eine starke HA-Akkumulation in atherosklerotischen Plaques und restenotischen Läsionen. Prostacyclin (PGI2) und Prostaglandin E2 (PGE2) gehören zur Gruppe der Prostaglandine, deren Vorstufen in Blutgefäßen aus Arachidonsäure durch die Cyclooxygenasen (COX1, COX2) gebildet werden. PGI2 und PGE2 hemmen die Migration und Proliferation von VSMCs und wirken vasodilatierend. In der vorliegenden Arbeit wurde nachgewiesen, dass die HA-Synthese in hVSMC durch Prostaglandine (PGs) induziert wird und eine Bedeutung dieses Regulationsmechanismus für die Atherosklerose nahegelegt. Es konnte gezeigt werden, dass vasodilatierende PGs vermittelt über IP- und EP2-Rezeptoren die HAS2-Expression und HA-Synthese cAMP-/PKA-abhängig induzieren. Die Zunahme der HAS2-mRNA führte zur verstärkten Ausbildung perizellulärer HA-Mäntel. Nachfolgend wurde die Bedeutung des PG-vermittelten Regulationsmechanismus für die Atherosklerose an humanen atherosklerotischen Läsionen bestätigt. Bei diesen Untersuchungen wurde eine Kolokalisierung von HA und COX2 nachgewiesen, sowie eine Assoziation von HA mit dem EP2-Rezeptor und VSMCs gezeigt. Die Iloprost-vermittelte HAS2-Expression und die HA-Synthese konnten anhand der Methode der RNA-Interferenz gehemmt werden. HAS2-siRNA induzierte morphologische und zytoskelettäre Veränderungen, sowie eine reduzierte Migration und einen Zellzyklus-Arrest. Kausal für diese Effekte könnten die Dephosphorylierung von FAK und eine Inhibierung der PI3-Kinase/Akt-abhängigen Signaltransduktion sowie Veränderungen der Genexpression sein, die mittels Genexpressionsanalysen nachgewiesen wurden. Unter den HAS2-abhängig regulierten Genen fanden sich funktionell verwandte Gen-Gruppen, die die EZM-Modulation, den Zellzyklus-Arrest oder die zytokelettären Veränderungen vermitteln könnten. Aus den vorgelegten Daten lässt sich daher schließen, dass HAS2 und die HAS2-mediierte HA-Synthese eine bedeutende Funktion für den glattmuskulären Phänotyp haben und dass die Prostaglandin-vermittelte Regulation von HAS2 möglicherweise eine Rolle in der Progression der Atherosklerose spielt.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe
Dokument erstellt am:	31.01.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	25.01.2005
Datum der Promotion:	25.01.2005