Dokument: Regulation der Thrombomodulin-Expression in humanen glatten Gefäßmuskelzellen durch vasodilatierende Prostaglandine (PGI2, PGE2) ?
Ein neuer, thrombozytenunabhängiger Mechanismus zur Erklärung der prothrombotischen Wirkungen von COX-2-Inhibitoren

Titel:	Regulation der Thrombomodulin-Expression in humanen glatten Gefäßmuskelzellen durch vasodilatierende Prostaglandine (PGI2, PGE2) ? Ein neuer, thrombozytenunabhängiger Mechanismus zur Erklärung der prothrombotischen Wirkungen von COX-2-Inhibitoren
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3030
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050131-001030-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Rabausch, Kerstin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,31 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Schrör, Karsten [Gutachter] Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter]
Stichwörter:	Gerinnung, Thrombose, Thrombomodulin, Protein C, COX-2-Inhibitoren, SMC
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik
Beschreibung:	Die Atherosklerose und ihre Komplikationen sind für ca. 50% der Todesfälle in Europa, USA und Japan verantwortlich. Heute zählt die Atherosklerose zu den chronisch entzündlichen Erkrankungen. Ursächlich an der Pathogenese der Atherosklerose beteiligt ist eine Funktionsstörung des Endothels, die zu thrombotischen Verschlüssen arterieller Gefäße führen kann. Als endogener Schutzmechanismus wird die Induktion der COX-2 und die Bildung von Prostacyclin in glatten Gefäßmuskelzellen (SMC) atherosklerotischer Gefäße angesehen. Die gesteigerte Bildung von PGI2 und PGE2 in SMC führt beispielsweise zu einer Hemmung der Proliferation und Migration von SMC und Hemmung der Thrombozytenaggregation. Es ist bislang noch nicht systematisch untersucht worden, ob Prostaglandine Thrombozyten-unabhängig die Blutgerinnung beeinflussen. Denkbar wäre jedoch eine Interaktion mit der plasmatischen Koagulation durch eine PGI2-induzierte TM-Expression. Folgende Fragestellungen waren daher Gegenstand dieser Arbeit: 1. Wird TM in humanen arteriellen SMC durch exogene Prostaglandine beeinflusst? 2. Welche Rezeptoren sind an dieser Regulation beteiligt und welche Signaltransduktionwege sind involviert? 3. Wird TM von endogen COX-1/COX-2-abhängig gebildeten Prostaglandinen reguliert? 4. Hat die TM-Expression von SMC eine funktionelle Bedeutung (z.B. PC- Aktivierung)? 5. Welche Bedeutung könnten diese Befunde für das erhöhte Thromboserisiko bei einer Atherosklerose haben? Iloprost induzierte zeit- und konzentrationsabhängig die Expression von Thrombomodulin. Mechanistisch wurde gezeigt, dass Stimulation von Gs-gekoppelten Prostaglandin-Rezeptoren (IP-, EP2,4), über eine Steigerung der intrazellulären cAMP-Konzentration zu einer Aufregulation von TM führt. Die Aktivierung der Gi-gekoppelten EP3-Rezeptoren reduziert dagegen über eine Verminderung der intrazellulären cAMP-Konzentration die TM-Expression. Die zentrale Rolle von cAMP bei der TM-Regulation konnte durch Induktion der TM-Expression mit Forskolin und dbcAMP bestätigt werden. Die Reduzierung der TM-Expression durch Inhibition der PKA legte zusätzlich die Involvierung des cAMP/PKA-Signaltransduktionsweges nahe. Iloprost führte über die Thrombomodulin-Induktion zu einer erhöhten Protein C-Aktivierung. Damit konnte erstmals ein inhibitorischer Mechanismus von Iloprost auf die plasmatische Gerinnung beschrieben werden. Die Relevanz endogener, COX-2-abhängig gebildeter Prostaglandine für die Regulation von TM wurde durch die partielle Hemmung der PMA-induzierten TM-Expression mit Etoricoxib und Diclofenac gezeigt. COX-2-abhängig gebildetes PGI2/PGE2 führte ebenso zu einer Induktion der Protein C Aktivierung. Damit kommt der Induktion von Thrombomodulin durch endogene Prostaglandine eine bedeutende Rolle für die Aktivierung von Protein C zu. Das Ausmaß der Hemmung durch den unselektiven COX-Inhibitor Diclofenac und des selektiven COX-2-Inhibitors Etoricoxib unterschied sich nicht signifikant. Dies zeigt, dass maßgeblich COX-2 und nicht COX-1 an dieser Regulation beteiligt ist. Die Relevanz dieser Befunde in vivo wurde durch die Kolokalisation von TM und COX-2 in SMC humaner atherosklerotischer Läsionen belegt. Die Hemmung des antikoagulatorisch wirkenden Thrombomodulin/Protein C Signalweges durch den COX-2-Inhibitor Etoricoxib stellt einen weiteren Prostaglandin-abhängigen Mechanismus dar, der zu erhöhten kardiovaskulären Nebenwirkungen dieser Pharmaka beitragen könnte. Bei inflammatorischen Erkrankungen wie der Atherosklerose kommt den hier dargestellten Ergebnissen eine besondere Bedeutung zu. Hemmung der vaskulären Prostacyclin-Synthese durch selektive COX-2-Inhibitoren bei gleichzeitig unveränderten Thromboxan-A2-Spiegeln würde klinisch einem erhöhten Thromboserisiko entsprechen, zum einen über die fehlende Inhibierung der Plättchenaggregation und zum anderen über die Reduktion von antikoagulatorisch wirkendem aktivierten Protein C.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe
Dokument erstellt am:	31.01.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	28.01.2005
Datum der Promotion:	28.01.2005