Dokument: Experimentelle und klinische Untersuchungen zum oxidativen und nitrosativen Abbau und Transport von Stickstoffmonoxid im Plasma

Titel:	Experimentelle und klinische Untersuchungen zum oxidativen und nitrosativen Abbau und Transport von Stickstoffmonoxid im Plasma
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3025
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050130-001025-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Erckenbrecht, Julia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 680,5 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Kelm, Malte [Gutachter] Prof. Dr. med. Schrader, Jürgen [Gutachter]
Stichwörter:	NO, Stickstoffmonoxid, Gefäßtonus, Nitrosothiole, RSNO, Chemilumineszenz, Transport, systemisch
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Einführung: Stickstoffmonoxid (NO) wird im kardiovaskulären System durch das Endothel gebildet und bewirkt eine Dilatation des Gefäßes. Trotz der im Bereich von Millisekunden liegenden Halbwertzeit von NO im Vollblut konnte in jüngsten Untersuchungen bei Inhalationstherapie mit hohen Dosen von NO eine Wirkung jenseits der pulmonalen Zirkulation festgestellt werden. Daraus ergab sich die Hypothese, dass NO im Gefäßsystem transportiert werden kann möglicherweise in Form metastabiler NO-Metabolite wie S-Nitrosothiole. Ziel der Arbeit war daher die Charakterisierung des Stoffwechsels von NO im humanen Plasma sowie die Untersuchung der biologische Wirkung von wässrigen NO-Standards auf Leitungs- und Widerstandsgefäße am Menschen unter besonderer Berücksichtigung einer möglichen Rolle von S-Nitrosothiolen bei der Vermittlung einer dilatatorischen Wirkungen. Methodik: Die NO-Metabolite Nitrit und S-Nirtrosothiole wurden im Plasma mittels Gasphasen-Chemilumineszenz bestimmt. Nitrat wurde mittels Hochdruckfüssigkeitschromatographie gemessen. Durch Lösung von NO wurden wässrige NO-Standards synthetisiert, die intraarteriell und intravenös beim Menschen appliziert werden konnten. Die dilatatorische Wirkung auf die Widerstandsgefäße wurde am Model der Unterarmzirkulation durch Messung des Unterarmblutflusses mittels Venenverschlussplethysmographie untersucht. Wirkungen auf die Leitungsgefäße der Makrostrombahn wurden am Diameter der Arteria brachialis und radialis durch hochauflösende Sonographie gemessen. Ergebnisse: Durch Etablierung einer hochsensitiven Chemilumineszenz-Methode konnten die Oxidations- und Nitrosierungsprodukte des NO, S-Nitrosothiole und Nitrit, in niedrigen nanomolaren Konzentrationen im humanen Plasma gemessen werden. Stickstoffmonoxid wurde nach Inkubation im humanen Plasma rasch konvertiert. Dabei entstand vornehmlich Nitrit, zu geringeren Anteilen Nitrat sowie in nanomolaren Konzentrationen S-Nitrosothiole. Die Bindungsstellen zur Bildung von S-Nitrosothiolen schienen dabei nicht sättigbar zu sein. Die Bildung von Nitrosothiolen im Plasma fand fast ausschließlich an hochmolekularen Plasmabestandteilen ohne Interaktion mit niedrigmolekularen Proteinen statt. Ein Maximum der Nitrosothiolbildung wurde erst nach fünfminütiger Inkubation mit NO erreicht. NO-haltige Lösungen konnten sicher intraarteriell und intravenös beim Menschen appliziert werden und führten zu einer langandauernden sowohl lokalen als auch systemischen simultanen Dilatation der Leitungs- und Widerstandsgefäße. Ähnliche lokale und systemische vasoaktive Wirkung hatte die intravasale Applikation eines niedrigmolekularen Nitrosothiols wohingegen die Hauptabbauprodukte des NO, Nitrit und Nitrat, sich nicht vasoaktiv zeigten. Die Bildung von S-Nitrosothiolen durch Nitrosierung von Plasmaproteinen sowie nachfolgende Freiseitzung bioaktiven NOs kann hierfür als Erklärung dienen. Die Bildung dieser metastabilen NO-Addukte konnte beim Menschen sowohl in der lokalen Zirkulation des Unterarms als auch systemisch nach Gabe wässriger NO-Standards in vivo gezeigt werden. Schlussfolgerung: Stickstoffmonoxid wird in humanen Kreislauf transportiert und kann möglicherweise vermittelt durch in vivo Bildung metastabiler und bioaktiver S-Nitrosothiole systemische Wirkungen entfalten. Systemische wirksames und intravasal appliziertes NO könnte in der Zukunft ein Feld für neue Therapiekonzepte zur Behandlung vaskulärer Erkrankungen eröffnen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	30.01.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	16.07.2004
Datum der Promotion:	16.07.2004