Dokument: Fehlregulation der DNA-Methylierung in urologischen Karzinomen

Titel:	Fehlregulation der DNA-Methylierung in urologischen Karzinomen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3019
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050126-001019-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Laner, Thilo [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,30 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Schulz, Wolfgang A. [Gutachter] Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter]
Stichwörter:	Prostatakarzinom, XIST, DNA-Methylierung, DNA-Methyltransferase 1, X-Chromosom Inaktivierung
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Neben der Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen und Aktivierung von Proto-Onkogenen durch genetische Veränderungen, wie Punktmutation und Deletion, wird die Dysregulation der Genexpression durch Veränderungen des Methylierungsmusters als epigenetischer Mechanismus für die Entstehung und Progression von Tumoren verantwortlich gemacht. In der Onkogenese sind zwei Veränderungen der DNA-Methylierung bekannt. Es kommt eine generelle Verminderung der DNA-Methylierung (Hypomethylierung) wie auch eine abschnittsweise Erhöhung der DNA-Methylierung (Hypermethylierung) vor. Als epigenetische Veränderung kennt man im Prostata- und im Harnblasenkarzinom die Hyper- und die Hypomethylierung. Während die Hypermethylierung bestimmter Gene ein frühes Ereignis im Verlauf der Krankheit ist, ist die globale Hypomethylierung von repetitiven Sequenzen, wie zum Beispiel den LINE1- Retrotransposons, ein späterer Prozess im Karzinom. Dieser korreliert mit dem Vorhandensein von Metastasen, so daß die Detektion der globalen Hypomethylierung bei der Identifizierung besonders aggressiver Formen dieses heterogenen Krebses sehr hilfreich sein könnte. Es ist bisher wenig darüber bekannt, ob Einzelkopie-Gene von der globalen Hypomethylierung betroffen sind. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Methylierung und die Expression des XIST-Gen analysiert, welches für die Inaktivierung eines der beiden X-Chromosome der Frau verantwortlich ist. Der Promotor dieses Einzelkopie-Gens ist in der gesunden männlichen Zelle stark methyliert. Es konnte gezeigt werden, daß in Prostatakarzinomen und Prostatakarzinom-Zellinien das Ausmaß der XIST-Hypomethylierung parallel mit dem der LINE1-Elementen zunahm. Im Gegensatz zu den männlichen Leukozyten konnte ein XIST-Transkript in den benignen und malignen Prostatagewebeproben sowie in den Prostatakarzinom-Zellinien nachgewiesen werden. Hypomethylierung und Expression von XIST verhielten sich tendenziell parallel zueinander, deutlich jedoch nur in den Prostatakarzinom-Zellinien. Im Harnblasenkarzinom findet man generell eine ausgeprägte Hypomethylierung. Die Mechanismen, die zu dieser globalen Hypomethylierung führen, sind nicht geklärt. Die Erhaltung eines korrekten Methylierungsmusters setzt eine angemessene Expression der DNMT1 während der Replikation voraus. In der gesunden Zelle ist ihre Expression durch noch unbekannte Mechanismen zellzyklusabhängig reguliert. In Harnblasenkarzinom-Zellinien und -geweben ist die DNMT1 Expression auf mRNA- und Protein-Niveau relativ zur Proliferation im Vergleich zu normalem Blasengewebe und zu Uroepithelzellen vermindert. Bezüglich der Regulation des Promotors gibt es jedoch keinen Unterschied. In quieszenten Zellen der Maus geschieht die Verminderung des DNMT1-mRNA-Spiegels auf post-transkriptioneller Ebene. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht, ob die DNMT1-Expression in den Harnblasenkarzinom-Zellinien SW1710 und VMCub1 post-transkriptionell oder post-translationell anders als in normalen uroepithelialen Zellen reguliert wird. In den Halbwertszeiten von mRNA und Protein wurde jedoch keine Differenz detektiert. Es scheint daher, daß die Expression der DNMT1 in TCC-Zellen nicht dereguliert ist, sondern eher ihre Regulation von der übermäßigen Zellproliferation entkoppelt ist.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	26.01.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	15.12.2004
Datum der Promotion:	15.12.2004