Dokument: Kombinierte quanten- und molekularmechanische Untersuchungen zur Bindung von Inhibitoren der HIV-1 Protease

Titel:	Kombinierte quanten- und molekularmechanische Untersuchungen zur Bindung von Inhibitoren der HIV-1 Protease
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3007
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050120-001007-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hensen, Christian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 12,53 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Kuckländer, Uwe [Gutachter]
Stichwörter:	HIV-1 Protease, Molecular Modelling, Protein-Ligand-Wechselwirkungen, Polarisationseffekte, QM/MM, Free Energy PerturbationHIV-1 protease, molecular modelling, protein-ligand-interaction, polarization effects, QM/MM, Free Energy Perturbation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit standen die Bindungseigenschaften von Inhibitoren der HIV-1 Protease. In Moleküldynamik (MD)-Simulationen wurden unter Anwendung von quantenmechanisch/molekularmechanischen (QM/MM) Hybridmethoden Wechselwirkungsenergien zwischen der HIV-1 Protease und den hoch affinen Inhibitoren Nelfinavir, Mozenavir und Tipranavir bestimmt. Dabei konnten erstmalig Polarisationseffekte des Enzyms sowohl qualitativ als auch quantitativ bestimmt werden. Mit Hilfe der aminosäurebasierten Analyse der Ligandenstabilisierung und der Bestimmung der atomaren Polarisation konnte ein push-pull-Mechanismus als Ursache für die exzellente Bindungsaffinität des Tipranavir identifiziert werden. Anhand der gewonnenen Erkenntnisse wurden Vorschläge für strukturelle Veränderungen gemacht. Die modifizierten Strukturen wurden ebenfalls evaluiert und die Unterschiede aufgezeigt. Neben der erfolgreichen Implementierung eines push-pull-Systems in Derivaten des Mozenavir, konnten auch die Bindungseigenschaften des Tipranavir u.a. durch die Invertierung der Sulfonamidgruppe verbessert werden. Zur Bestätigung der Aussagekraft der berechneten Wechselwirkungsenergien wurden weitere Liganden zusammen mit den oben erwähnten Inhibitoren in QM/MM-MD-Simulationen sowohl im Protein als auch in wässriger Umgebung untersucht. Die erhaltenen relativen Wechselwirkungsenergien wurden in einer Korrelationsanalyse zur Abschätzung der Bindungsaffinitäten verwendet. Die Ergebnisse zeigen die große Bedeutung der Dispersion für die Bindung in der HIV-1 Protease und bestätigen den positiven Einfluss der berechneten Polarisationseffekte. In einem weiteren Ansatz wurde der relative Bindungsenthalpieunterschied zwischen den Inhibitoren AG1254 und AG1224 unter Anwendung eines QM/MM-Verfahrens bestimmt. Dabei konnte dargestellt werden, dass zwar die Dispersion eine entscheidende Rolle bei der Bindung im aktiven Zentrum spielt, aber die unterschiedlichen elektrostatischen Wechselwirkungen mit dem Protein ursächlich für die relative Bindungsenthalpiedifferenz zwischen den beiden Verbindungen verantwortlich sind.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie
Dokument erstellt am:	20.01.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	21.12.2004
Datum der Promotion:	21.12.2004