Dokument: Thrombin-aktivierte Signalwege in humanen glatten Gefäßmuskelzellen und deren Modifikation durch Iloprost
| Titel: | Thrombin-aktivierte Signalwege in humanen glatten Gefäßmuskelzellen und deren Modifikation durch Iloprost | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2994 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20041227-000994-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Pape, Robert [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Schrör, Karsten [Gutachter] Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Thrombin, Prostacyclin, Genexpression, HB-EGF, Restenose, Gefäßmuskelzellen, Proliferation, Migration, Bypass, Pharmakologie | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Als Hauptursache für die Restenose nach aortokoronarer Bypass-Operation gilt die intimale Hyperplasie, die definiert ist als eine Akkumulation glatter Gefäßmuskelzellen (SMCs) und extrazellulärer Matrix (ECM) im intimalen Kompartiment. Thrombin wird aufgrund seiner biologischen Wirkungen, wie z.B. Stimulation der SMC-Proliferation, -Migration und ECM-Synthese, eine zentrale Bedeutung bei der Entstehung der intimalen Hyperplasie beigemessen. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung der an migratorischen und proliferativen Thrombin-Wirkungen in humanen SMCs beteiligten Rezeptoren, intrazellulären Signaltransduktionswege und sekundären Mediatoren. Darüber hinaus wurde der Einfluss eines physiologischen Gegenspielers (Prostacyclin, PGI2) auf die Aktivierung dieser Signalwege untersucht. Aufgrund potentieller Unterschiede zwischen Arterien und Venen sind SMCs aus beiden Gefäßen vergleichend untersucht worden. Es konnte demonstriert werden, dass humane SMCs funktionell aktive Thrombin-Rezeptoren (PAR-1, PAR-3, PAR-4) exprimieren. Unter dem Einfluss von Thrombin zeigte sich in venösen SMCs eine komplexe Modifikation der PAR-3- und PAR-4-Expression, während diese Rezeptoren in arteriellen Zellen nicht (PAR-3) oder nur marginal (PAR-4) reguliert wurden. Die selektive Stimulation des PAR-1 führte zu einer vermehrten Expression des Wachstumsfaktors heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF), der an der Vermittlung migratorischer, nicht aber proliferativer Thrombin-Effekte beteiligt war. Multiple mitogene Signaltransduktionswege (ERK-1/2, PI3-Kinase, PLC/PKC) waren an der Aufregulation der HB-EGF-Expression beteiligt. Mittels Microarray-Analyse konnten darüber hinaus zahlreiche weitere potentielle sekundäre Mediatoren zellulärer Thrombin-Wirkungen identifiziert, darunter der Wachstumsfaktor FGF-5 und der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 2 (PAI-2). Das chemisch-stabile PGI2-Mimetikum Iloprost war in venösen und arteriellen Zellen in der Lage, die PAR-1- und PAR-3-Genexpression zu vermindern und die Thrombin-mediierte Aktivierung des ERK-1/2-, PI3-Kinase- und PKC-Weges zu hemmen. Zusätzlich war Iloprost in arteriellen SMCs in der Lage, die Thrombin-induzierte HB-EGF-Genexpression zu blockieren. Dieser Effekt war auf eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration zurückzuführen. In venösen SMCs bewirkte Iloprost dagegen keine Veränderung der Thrombin-induzierten HB-EGF-Expression, obwohl eine cAMP-Erhöhung nach Iloprost-Gabe auch in diesen Zellen nachweisbar war. Die dargestellten Befunde geben wichtige Hinweise darauf, dass sich Thrombin-Wirkungen per se, aber auch PAR-vermittelte Wirkungen unter dem Einfluss von Thrombin in Arterien und Venen unterscheiden können. Sie implizieren außerdem eine funktionelle Bedeutung von HB-EGF für die Vermittlung migratorischer, nicht aber proliferativer Thrombin-Wirkungen, was vermuten lässt, dass der Zellmigration und -proliferation unterschiedliche Signalwege zugrunde liegen. Die unterschiedliche Regulation der Thrombin-induzierten HB-EGF-Genexpression und der mitogenen Signaltransduktion in arteriellen und venösen SMCs könnte auch zur Erklärung der schlechteren Prognose venöser Bypässe beitragen. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.12.2004 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.12.2004 | |||||||
| Datum der Promotion: | 20.12.2004 |
