Dokument: Synthese neuer Kaliumkanalöffner mit Benzothiadiazin-, Benzothiazol-, Benzodithiepin-, Thiochromanon- und Isothiochromanon-Gerüst

Titel:	Synthese neuer Kaliumkanalöffner mit Benzothiadiazin-, Benzothiazol-, Benzodithiepin-, Thiochromanon- und Isothiochromanon-Gerüst
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=29837
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20140709-141709-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Fischer, Andreas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,26 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.06.2014 / geändert 25.06.2014
Beitragende:	Prof. Dr. Braun, Manfred [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Braun, Manfred [Gutachter] Prof. Dr. Müller, Thomas J. J. [Gutachter]
Stichwörter:	Thioamid, Diazoxid, Kaliumkanalöffner, SUR2B, Drei-Bindungsstellen-Modell, KATP, Bindungsstelle, Synthese, Ionentransport, Kalium, Amide
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Das Ziel dieser Arbeit ist die Synthese neuartiger Kaliumkanalöffner für den KATP-Kanal (SUR2B/Kir6.1), die durch ihre Wirkungsweise zu einer Erschlaffung der glatten arteriellen Gefäßmuskulatur führen und damit eine Senkung des Blutdrucks zur Folge haben. Im Rahmen dieser Arbeit konnten insgesamt 65 verschiedene Substanzen synthetisiert werden, die am Institut für Lasermedizin der HHU Düsseldorf von Prof. Lemoine und seinen Mitarbeitern erfolgreich auf ihre Affinität und Wirksamkeit untersucht werden konnten. Zu den untersuchten Verbindungsklassen gehören neben Diazoxiden auch Thioamide mit heterocyclischen Grundstrukturen wie Benzothiazole, Benzodithiepine, Thiochromanone und Isothiochromanone. Dabei erreichen die meisten der einkernigen Diazoxid-Derivate höhere Bindungsaffinitäten als das in der pharmakologischen Anwendung befindliche Diazoxid 4 und in jedem Fall eine zum Teil erheblich höhere Selektivität bezüglich der unterschiedlichen Kaliumkanal-Typen. Das Konzept der mehrkernigen Diazoxide, die zeitgleich an mehreren Rezeptoreinheiten binden sollten, scheint möglich, jedoch erreichten die Bindungsaffinitäten nicht die erhofften höheren Werte. Als Folge der Untersuchungen der Diazoxid-Derivate wurde eine neue separate Bindungsstelle für Diazoxide an der Rezeptoreinheit (SUR-Protein) postuliert. Struktur-Aktivitätsbeziehungen und Kristallstrukturanalysen der Thioamide mit heterocyclischen Grundstrukturen führten zur Erarbeitung bzw. Überprüfung eines neuen Drei-Bindungsstellen-Modells, welches die essentiellen Strukturelemente potentieller Kaliumkanalöffner aufzeigt. Dieses Modell könnte ein wertvolles Werkzeug zur Entwicklung neuer hochaktiver Kaliumkanalöffner darstellen. Außerdem wurde der Status der Thioamid-Funktion als Pharmakophor durch Untersuchungen verschiedener Amide im Vergleich zu den Thioamiden bestätigt. In dieser Arbeit wurde eine Reihe neuartiger in ihrer Struktur stark unterschiedliche Substanzen in mehrstufigen Synthesen hergestellt, charakterisiert und auf ihre Wirksamkeit an den Kaliumkanälen untersucht, wobei neuartige Kaliumkanalöffner entdeckt wurden. In summary, a large variety of new drugs, highly different in their structure, was made available by multi-step syntheses and evaluated as potassium-channel openers, and various active agents were identified. By means of new diazoxide derivatives synthesized in this thesis, the hypothesis of two different binding sites at the potassium channel could be verified. The thioamides with heterocyclic structures led to the development of potassium-channel openers with high affinity and – even more remarkable – high selectivity. A three-binding-site model deduced from structure-activity relationship and crystal structures might become a useful tool for developing new and highly active potassium channel openers.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Organische Chemie und Makromolekulare Chemie
Dokument erstellt am:	09.07.2014
Dateien geändert am:	09.07.2014
Promotionsantrag am:	24.04.2014
Datum der Promotion:	04.06.2014