Dokument: Zur Bedeutung des EGF-Rezeptors bei der Aktivierung der extrazellulär regulierten Kinasen 1 und 2 durch 2-Methyl-1,4-naphtochinon (Menadion) und klinisch eingesetzte Chinone

Titel:	Zur Bedeutung des EGF-Rezeptors bei der Aktivierung der extrazellulär regulierten Kinasen 1 und 2 durch 2-Methyl-1,4-naphtochinon (Menadion) und klinisch eingesetzte Chinone
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2982
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20041215-000982-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Prof. Dr. Gerber, Peter Arne [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,39 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Sies, Helmut [Gutachter] Prof. Dr. Homey, Bernhard [Gutachter]
Stichwörter:	EGFR, Chinone, Tumor, ROS, Redox-Cycling, Doxorubicin, Mitomycin, ERK, Menadion, MAPKquinone, ros, menadione, 2-methyl-1,4,-naphtoquinone, MAPK, ERK, PTPase, EGFR, GJIC, doxorubicine
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung des EGF-Rezeptors für die durch Chinone induzierte Aktivierung der extrazellulär regulierten Kinasen (ERK) 1 und 2 in Rattenleber¬epithelzellen (WB-F344) untersucht. Hierbei zeigte sich, daß das Modellchinon Menadion (2-Methyl-1,4-naphthochinon/Vitamin K3) in Konzentrationen ab 10 µM zu einer Phosphorylierung von ERK1/2 führte, die bereits nach 15 min sehr ausgeprägt und auch nach 60 min noch deutlich nachweisbar war. Die durch Menadion induzierte Aktivierung von ERK1/2 konnte durch Verwendung der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren AG 1478 und „Compound 56“ blockiert werden. Alternativ wurde eine Methode genutzt, die den Einsatz von Inhibitoren vermeidet: Eine einstündige Vorinkubation der Zellen mit hoch¬¬konzentriertem menschlichem EGF, gefolgt von einer zweistündigen Erholungsphase der Zellen in serumfreiem Kulturmedium zur Kontrolle einer EGFR-Internalisierung, führte zu einer deutlichen Abnahme der durch Menadion induzierten Aktivierung von ERK1/2. Beide Versuche zeigen über verschiedene Ansätze, daß der EGFR für die durch Menadion induzierte Aktivierung von ERK1/2 unabdingbar ist. Durch Immunopräzipitation des EGFR und den anschließenden Nachweis von dessen Tyrosinphosphorylierung konnte bereits nach einer 15-minütigen Behandlung mit Menadion eine deutliche Rezeptor¬phosphorylierung festgestellt werden. Ausgehend von den an Menadion gewonnenen Erkenntnissen wurde die Wirkung der klinisch etablierten chemo¬therapeutischen Chinone Doxorubicin (Adriamycin) und Mitomycin C auf die Tyrosinphospho¬¬rylierung des EGFR untersucht. Für beide Verbindungen ließ sich nach einer 60-minütigen Inkubationsphase eine deutliche Rezeptorphosphorylierung beobachten. Es ist bekannt, daß aktivierte ERK1/2 über die Hyperphosphorylierung von Connexinmolekülen eine Abnahme der interzellulären Kommunikation über Gap Junctions (GJIC) verursachen können. Dies vermag durch die Hemmung des sogenannten „Bystander“-Effekts auch die Toxizität von chemotherapeutischen Chinonen zu mindern. Durch die Hemmung des in dieser Arbeit untersuchten Signalweges läßt sich die Aktivierung von ERK1/2 durch Chinone erfolgreich verhindern und somit eine funktionelle GJIC unter der Behandlung mit Chinonen reetablieren.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	15.12.2004
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	07.12.2004
Datum der Promotion:	07.12.2004